[发明专利]一种具有氧化还原双重响应的替拉扎明抗肿瘤前药及其制备方法

权利要求书

1.一种具有氧化还原双重响应的替拉扎明抗肿瘤前药，其特征在于，具有式1所示结构：

其中，m为45～113，n为10～50，R₁和R₂独立地选自C₁～C₄的亚烷基。

2.权利要求1所述的一种具有氧化还原双重响应的替拉扎明抗肿瘤前药制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

1)将聚乙二醇单甲醚与对甲苯磺酰氯进行磺酰化反应，得到磺酰化的聚乙二醇单甲醚；所述磺酰化的聚乙二醇单甲醚与乙二胺进行氨解反应，得到氨基化的聚乙二醇单甲醚；

2)以氨基化的聚乙二醇单甲醚引发含降冰片烯基的丙交酯进行开环聚合，得到含降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物；所述含降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物与含巯基的醇类化合物进行巯基-烯光点击反应，得到含羟基侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物；

3)将氧化还原功能中间体与替拉扎明进行缩合反应后，采用三氟乙酸进行脱保护，得到羧基修饰的功能化替拉扎明；

4)将羧基修饰的功能化替拉扎明与含羟基侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物进行缩合反应，即得；

所述氧化还原功能中间体具有式Ⅱ所示结构：

所述氨基化的聚乙二醇单甲醚具有式Ⅲ所示结构：

所述含巯基的醇类化合物具有式Ⅳ所示结构：

HS-R₁-OH

式Ⅳ

所述含羟基侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物具有式Ⅴ所示结构：

所述羧基修饰的功能化替拉扎明具有式Ⅵ所示结构：

其中，m为45～113，n为10～50，R₁和R₂独立地选自C₁～C₄的亚烷基。

3.根据权利要求2所述的一种具有氧化还原双重响应的替拉扎明抗肿瘤前药的制备方法，其特征在于：所述磺酰化反应的条件为：以三乙胺作为缚酸剂，在室温条件下，反应8～16小时。

4.根据权利要求2所述的一种具有氧化还原双重响应的替拉扎明抗肿瘤前药的制备方法，其特征在于：所述氨解反应的条件为：在保护气氛下，于70～90℃温度下反应18～30小时。

5.根据权利要求2所述的一种具有氧化还原双重响应的替拉扎明抗肿瘤前药的制备方法，其特征在于：所述巯基-烯光点击反应的条件为：在保护气氛下，在光敏催化剂作用下，紫外灯照射，反应0.5～1.5小时。

6.根据权利要求2所述的一种具有氧化还原双重响应的替拉扎明抗肿瘤前药的制备方法，其特征在于：所述氧化还原功能中间体由丙烯酸叔丁酯与式VII所示结构含巯基的羧酸化合物通过加成反应得到；

其中，R₂选自C₁～C₄的亚烷基。

7.根据权利要求6所述的一种具有氧化还原双重响应的替拉扎明抗肿瘤前药的制备方法，其特征在于：所述加成反应的条件为：在三乙胺催化作用下，于50～70℃温度下反应8～16小时。