[发明专利]苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法和用途，属于化学医药领域。该苯并噻嗪酮衍生物是式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药。本发明提供了一类新的用于抗结核的化合物，本发明化合物对结核分枝杆菌的活性有显著的抑制作用，且该化合物对结核分枝杆菌有良好的选择性。同时，本发明化合物的基因毒性显著降低，安全性提高。本发明化合物可用于制备抗结核分枝杆菌的药物以及预防或治疗结核病的药物，具有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于化学医药领域，具体涉及苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

结核病(tuberculosis，TB)是由结核分枝杆菌引起的一种慢性致死性疾病，是危害人类健康和导致人类死亡的重大传染性疾病。2017年全球的结核病潜伏感染人群约为17亿，潜伏感染率为23％。全球新发结核病患者约1000万，死亡患者约140万，结核病发病率为133/10万。全球结核病防治形势和严峻。特别是多重耐药结核菌(MDR-TB)和广泛耐药结核病(XDR-TB)的流行给结核病防治带来了严重挑战。因此，研发具有新型骨架、新颖作用机制的抗结核药物以治疗与控制结核病，尤其是耐药结核尤为迫切。

DprE1酶抑制剂可以阻断DPR异构化为DPA，从而切断了构成结核分枝杆菌细胞壁重要组成部分的阿拉伯杂多糖的生物合成通路，是开发治疗结核病的研究重点。其特异性的抑制剂主要为BTZ共价抑制剂。BTZ抑制剂在生物体内的还原产物与DprE1的半胱氨酸上的活性巯基加成，生成加合物，因此表现出高活性。然而由于其潜在的基因毒性，迟迟未能进入临床。

目前的研究方向是对抑制剂或治疗结核病的药物进行结构修饰和改造，以期找到避免基因毒性同时能保持相当活性的新抑制剂或新药物。以期望这些改进能够让这些抑制剂或药物进入临床研究，带来更好的临床治疗效果。

发明内容

本发明提供了苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法和用途。

本发明提供了式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药：

其中，

R₁、R₂、R₃、R₄分别独立选自氢、C₁～C₈烷基、硝基、卤素、羧基、氨基、氰基、三氟甲基；

X选自-NR_5-、-CR₆R₇-；

R₅选自-C(O)R₈、被0～3个R₉取代的5～10元不饱和杂环基；

R₈选自5～10元不饱和环烷基、5～10元不饱和杂环基；

R₉选自C₁～C₈烷基、3～10元饱和环烷基、被0～3个R₁₀取代的5～10元不饱和环烷基；

R₁₀选自C₁～C₈烷基、C₁～C₈烷氧基、卤素、羟基、羧基；

R₆、R₇分别独立选自氢、被0～3个R₁₁取代的5～10元不饱和杂环基；或者R₆、R₇连接形成被0～3个R₁₂取代的5～10元不饱和杂环；