[发明专利]多西他赛白蛋白组合物和免疫检查点抑制剂的组合及用途

说明书

本申请提供多西他赛白蛋白组合物和免疫检查点抑制剂在治疗肿瘤例如实体瘤，特别是在治疗结肠癌、肝癌、黑色素瘤和头颈鳞癌中的各种应用，包括相关的制药用途、药物组合物等。本申请的多西他赛白蛋白组合物在临床使用时无需皮质类固醇预处理，从而可与免疫检查点抑制剂高效联用，产生了协同的抗瘤效果。

相关申请

本申请要求于2021年5月26日提交的第20210577701.1号中国专利申请以及于2021年8月12日提交的第202110921678.3号中国专利申请的优先权，通过引用的方式将上述申请的全部内容整体并入本文，用于所有目的。

技术领域

本申请属于药物领域，具体涉及多西他赛白蛋白组合物和免疫检查点抑制剂在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。

背景技术

多西他赛是由红豆杉的针叶中提取的非细胞毒性前体(10-去乙酰浆果赤霉素Ⅲ)半合成生产所得，是紫杉醇类似物，较紫杉醇有更强的抗肿瘤活性。

多西他赛水溶性较差，目前市售制剂为其普通注射液，最早由赛诺菲开发，商品名为常规给药剂量为每3周给药一次，静脉输注1h，剂量为75mg/m²。然而以为代表的多西他赛注射液，由于配方中使用乙醇和吐温80，容易引发严重的过敏反应，需要地塞米松预处理，患者顺应性差；此外，乙醇会影响中枢神经系统，需要降低输液速度来减缓中毒症状。

由于人血白蛋白是人体内源性物质，具有很好的生物相容性，可作为疏水性药物的天然载体，增加难溶性药物溶解度。美国Abraxis公司以人血白蛋白作为辅料，采用乳化法开发的注射用紫杉醇(白蛋白结合型)(商品名)于2005年经FDA批准上市，用于治疗联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗6个月内复发的乳腺癌，之后相继获批用于治疗非小细胞肺癌、胰腺癌及胃癌(日本)。

与紫杉醇注射液相比，由于配方中不含可导致严重过敏反应的溶剂聚氧乙烯蓖麻油，因此不需要预先给予抗过敏药物，并且可以高浓度快速给药，将输液时间缩短至30分钟以内，显著提高了患者的顺应性；由于安全性的提高，紫杉醇的给药剂量从175mg/m²可提高到260～300mg/m²；中的聚氧乙烯蓖麻油会抑制紫杉醇与白蛋白的结合，配方中不含有聚氧乙烯蓖麻油，可以更充分利用白蛋白独特的“gp60-窖蛋白-SPARC”通道使药物向肿瘤区富集，从而增加疗效。目前各国科研人员正在尝试使用人血白蛋白开发其他药物的白蛋白纳米粒，如多西他赛等。

提高多西他赛白蛋白产品质量，需要同时考虑其物理稳定性(悬浮液稳定性)和化学稳定性(多西他赛降解情况和白蛋白多聚体增加情况)。现有技术公开的多西他赛白蛋白组合物，一种是加入大量螯合剂作为稳定剂，以提高产品的物理稳定性，但是未考察对其化学稳定性的影响；另外，大量的螯合剂提高稳定性的同时形成高渗溶液，临床使用不便。另外一种是需要在产品中加入大量的氨基酸，可以抑制多西他赛的降解及白蛋白多聚体的增加，但未对物理稳定性的影响进行深入研究，仅提及复溶后悬浮液室温可稳定8小时以上。

因此，找到可以同时保证多西他赛白蛋白组合物的物理稳定性和化学稳定性的方法是本领域亟待解决的问题。

目前开展了多项针对免疫检查点阻断疗法与化疗相结合的联合给药(Chemotherapy in combination with immunotherapy，CIT)治疗的临床研究，化疗药物包括顺铂、卡铂、紫杉醇、多西他赛、培美曲塞、吉西他滨、伊立替康等。然而，以为代表的多西他赛注射液，由于严重的过敏反应，临床上必须使用地塞米松进行预处理，推测这将影响其与PD-1抗体联用效果。

因此，制备无需地塞米松预处理的多西他赛制剂与免疫检查点抑制剂联用，具有广泛意义。

发明内容