[发明专利]一种雌二醇衍生物及其制备方法和应用

说明书

本申请公开了一种雌二醇衍生物及其制备方法和应用。本申请的雌二醇衍生物通过包括17β‑雌二醇和L‑精氨酸之间的酯化反应制备出兼具L‑精氨酸(L‑Arg)的NO供体性能和E₂的ER靶向能力的化合物，该化合物有望应用到促进生殖功能药物上，可用作雌激素受体激动剂类药物和/或NO供体类药物，该药物化合物可以增强正常的子宫内膜和卵巢功能，并起到促进生殖的作用。

技术领域

本申请属于雌激素相关的医药技术领域，具体涉及一种雌二醇衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

在目前的体外受精(IVF)周期的培养体系中，气体环境是一个非常重要的影响因素。现有的CO₂培养系统和三气培养系统都是通过研究体内微环境，然后在体外进行模拟而开发的。事实上，哺乳动物体内存在多种调节生命过程的气体分子，如一氧化氮(NO)、一氧化碳、硫化氢、活性氧(ROS)等。它们在生殖系统中的生物学功能和可能的医学应用仍需要详细研究。

一氧化氮是第一个被发现参与细胞信号转导的气体信号分子。在哺乳动物体内，NO是由三种一氧化氮合酶(NOS)催化的L-精氨酸(L-Arg)氧化生成的。由于NO是一种水溶性分子，它可以快速与氧气结合生成各种活性氮(RNS)自由基并发挥生物学功能。NO的第一个生物学功能是它在心血管系统中的作用——一种平滑肌松弛因子。此外，它还在免疫系统、神经系统和抗肿瘤反应中发挥作用。NO在哺乳动物生殖中的作用非常广泛，例如调节生殖系统的发育和功能，以及胚胎发育的过程。由于NO对生殖系统的广泛作用，使用NO供体和NOS抑制剂调节靶生殖器官被认为是一种具有临床意义的干预措施。例如，现有的临床研究通过检测IVF周期中培养基中的NO代谢，为指导胚胎筛选和移植提供了参考。

雌二醇(E₂)，又称17β-雌二醇，主要由卵巢分泌。E₂是主要的女性性激素，负责调节女性特征、附属性器官的成熟和月经-排卵周期。E₂的作用主要是通过与雌激素受体(ER)结合而发挥调节作用。17β-雌二醇对ER具有高结合亲和力。与ER结合后，雌二醇对卵巢、子宫和其他组织发挥多种功能。

若能开发一种兼具L-精氨酸(L-Arg)的NO供体性能和E₂的ER靶向能力的药物，在促进生殖系统功能方面将具有重要意义。

发明内容

本申请的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种雌二醇衍生物及其制备方法和应用，以解决现有辅助生殖类药物不能兼具NO供体性能和E₂的ER靶向能力的技术问题。

为了实现上述申请目的，本申请的第一方面，提供了一种雌二醇衍生物，该雌二醇衍生物具有下式(1)所示的结构：

本申请的第二方面，提供了本申请雌二醇衍生物在促进生殖功能药物中的应用。

进一步地，促进生殖功能药物包括雌激素受体激动剂类药物、NO供体类药物中的至少一种。

本申请的第三方面，提供了本申请雌二醇衍生物的制备方法，该雌二醇衍生物由包括17β-雌二醇和L-精氨酸通过酯化反应制备得到。

进一步地，本申请雌二醇衍生物的制备方法包括如下步骤：

惰性气氛下，配制含Boc-Arg(Pbf)-OH、17β-雌二醇和4-二甲氨基吡啶的有机溶剂混合溶液；

向混合溶液中加入EDC·HCl，即1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，进行第一反应得到中间产物；

惰性气氛下，向中间产物中加入TFA/DCM混合溶剂进行第二反应获得含产物的溶液。

进一步地，本申请的制备方法还包括产物纯化处理步骤，该纯化处理步骤为：将含产物的溶液浓缩后滴加到甲基叔丁基醚中获得沉淀产物。