[发明专利]4-[α–芳基–β–氘–β–(S–乙基甲酸酯)]乙基吡啶类化合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种4‑[α–芳基–β–氘–β–(S–乙基甲酸酯)]乙基吡啶类化合物及其制备方法，本发明的技术方案要点为：4‑[α–芳基–β–氘–β–(S–乙基甲酸酯)]乙基吡啶类化合物，其具有如下结构通式：本发明还具体公开了该4‑[α–芳基–β–氘–β–(S–乙基甲酸酯)]乙基吡啶类化合物的具体合成过程。本发明所得目标产物区域选择性好，反应活性高，反应条件温和，目标产物的氘化率高，制备过程安全环保，简易可控，适于工业化生产。

技术领域

本发明属于氘代烷基吡啶类化合物的合成技术领域，具体涉及一种4-[α–芳基–β–氘–β–(S–乙基甲酸酯)]乙基吡啶类化合物及其制备方法。

背景技术

氘作为氢原子的同位素引入到分子中，由于C-D键的惰性，可以降低分子的反应活性，增强药物分子的生物兼容性和代谢稳定性。因此，高效获得放射性氘标记的先导化合物是现代药物研发中药物代谢和药代动力学研究的关键。烷基吡啶作为自然界和药物先导化合物中普遍存在的结构，选择性的在烷基吡啶的不同位子引入氘原子对于不同活性位点的研究具有重要意义。

目前的研究方主要局限于吡啶环上的氘化和吡啶ɑ位的氘化。例如Rousseau课题组、Plietker课题组、Parra-Hake课题组等利用金属催化(钯，钌，铱等)实现了芳基的邻位、芳基的α位和N/Oα位引入氘原子以及芳基/烷基酮还原双氘化和酮活化烯烃的双氘化反应。2015年Ramstrom课题组通过微波协助的方法实现2,2-二甲基联吡啶的甲基氘化反应。2017年尹双凤课题组利用酸催化氮杂芳烃基甲烷，经过去芳构化烯胺中间体实现氮杂芳烃的α位的氘化。2020年程旭课题组通过电化学还原的方法实现了吸电子烯烃的还原双氘化反应。近年来，江智勇课题组通过光氧化还原催化策略化现了氮杂芳烃α位的氘化和不对称氘化反应。对于烷基吡啶化合物的β位选择性氘化还没有研究。

发明内容

本发明的目的是针对目前吡啶类化合物的β位选择性氘化的空白领域，提供了一种4-[α–芳基–β–氘–β–(S–乙基甲酸酯)]乙基吡啶类化合物及其制备方法，该制备方法具有反应过程简单、产物收率良好、氘代率高、绿色可持续的高区域选择性等优点。

本发明为实现上述目的采用如下技术方案，4-[α–芳基–β–氘–β–(S–乙基甲酸酯)]乙基吡啶类化合物，其具有如下结构通式：

其中芳基为2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、2-氟基苯基、2-氯基苯基、2- 三氟甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲基苯基、3-氟基苯基、3-氯基苯基、 3-溴基苯基、3-碘基苯基、4-甲基苯基、4-氟基苯基、4-氯基苯基、4-溴基苯基、4-碘基苯基或1-萘基。

本发明所述的4-[α–芳基–β–氘–β–(S–乙基甲酸酯)]乙基吡啶类化合物的制备方法，其具体过程为：在碳棒为阳极、锌为阴极的单电解池中，将反应物4-氰基吡啶、芳基共轭硫酯类化合物和电解质四乙基六氟磷酸铵分散在反应溶剂二甲亚砜和氘代甲醇中，将反应体系在-78℃条件下脱气处理后惰性气体保护，置于10～30℃反应温度下，恒流1～6mA，电解2～6h，反应液用二氯甲烷和水萃取多次，合并有机相减压蒸馏除去溶剂，浓缩后经柱层析得到目标产物4-[ɑ–芳基–β–氘–β–(S–乙基甲酸酯)]乙基吡啶类化合物。

进一步限定，所述芳基共轭硫酯类化合物与4-氰基吡啶的投料摩尔比为 1:1～1:2.5，芳基共轭硫酯类化合物与四乙基六氟磷酸铵的投料摩尔比为 3:1～1:2。

进一步限定，所述二甲亚砜及氘代甲醇的投料体积比为5:1～1:5。

进一步限定，所述芳基共轭硫酯类化合物、4-氰基吡啶、四乙基六氟磷酸铵、二甲亚砜和氘代甲醇的投料配比为0.1mmol:0.2mmol:0.1mmol:2mL:2 mL。

进一步限定，反应温度为20℃。

进一步限定，反应电流为恒流2mA。