[发明专利]DNJ及其衍生物在制备预防和/或治疗肺动脉高压药物中的应用

说明书

本发明公开了DNJ及其衍生物在制备预防和/或治疗肺动脉高压药物中的应用，DNJ及其衍生物通过抑制溶酶体降解BMPR2，上调了BMPR2、p‑smad 1/5/8、ID蛋白水平，减少了肺血管损伤，起到了治疗PAH的作用，为PAH的治疗提供了新的思路，拓展了DNJ及其衍生物的应用领域。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，具体涉及DNJ及其衍生物在制备预防和/或治疗肺动脉高压药物中的应用。

背景技术

肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)号称心血管肿瘤，是一类以肺动脉压力持续升高为特征的疾病，最终导致右心肥厚、心衰甚至死亡。当前临床上无特效治疗药物，患者预后极差，在接受治疗的情况下其一年死亡率仍高达15％。血管内皮是维持血管正常结构与功能，保护血管免受危险因子损伤的屏障。肺动脉内皮损伤(endothelial injury)是诱发肺动脉高压血管病变的关键病理机制，其中肺动脉内皮细胞(Pulmonary arterial endothelial cells，PAECs)的过度凋亡、迁移可引起内皮通透性增加从而导致其屏障功能被破坏，是肺血管损伤的始动环节。

骨形成蛋白2型受体(bone morphogenetic protein receptor type 2，BMPR2)是一种主要表达于肺动脉内皮细胞的丝氨酸/苏氨酸激酶受体。多项研究显示，BMPR2基因突变、炎症、氧化应激等多种致病因素均可导致BMPR2表达显著降低，引起BMPR2信号通路下调，是诱发肺动脉高压形成的关键病理机制之一。目前研究发现溶酶体降解是导致内皮BMPR2缺失的关键因素。

溶酶体(lysosomes)是真核细胞中的一种细胞器，其内含多种水解酶，用于分解各种外源及内源大分子物质，在降解和回收细胞废物，细胞信号传导以及能量代谢中起重要作用。溶酶体与人类疾病有着较密切的关系，溶酶体异常会引发多种疾病。

DNJ是从桑树中发现的一种天然生物碱。中文名称是1-脱氧野尻霉素，分子量为163.7。DNJ作为一种α糖苷酶抑制剂，可显著延缓多糖的降解过程，研究方向大多在降血糖，抗病毒、抗肿瘤转移这三个方面，并且不损伤肝肾健康，无胃肠道副作用。基于DNJ，现已开发两个市售药物：治疗溶酶体贮积症戈谢病的米格鲁特以及治疗2型糖尿病的米格列醇。其中溶酶体贮积症戈谢病也称脑苷脂沉积症，是一种由于酸性β-葡萄糖脑苷脂酶基因突变引起的常染色体隐性遗传病，虽然突变后的酶活仍有部分保持，但由于结构异常，大部分酶发生内质网关联降解不能运转至溶酶体，导致其底物葡萄糖脑苷脂不能正常降解，而在溶酶体中贮积。但相关技术中，并无DNJ在预防和/或治疗肺动脉高压药物中的应用，也无其在预防和/或治疗肺动脉高压药物中的相关机理研究。

基于以上背景，开发了一种DNJ及其衍生物在制备预防和/或治疗肺动脉高压药物中的应用。

发明内容

本发明要解决的技术问题为：DNJ及其衍生物在制备预防和/或治疗肺动脉高压药物中的应用。

为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案为：DNJ及其衍生物在制备预防和/或治疗肺动脉高压药物中的应用。

根据本发明的一些实施方式，所述DNJ及其衍生物包括如通式(I)所示的化合物或其药理上容许的盐中的至少一种：

其中，R选自H、烃基、羟烷基和烷氧基中的一种；

R₁选自H或羟基中的一种。

通式(I)中1至6指代碳的位置。

根据本发明的一些实施方式，所述通式(I)中C2,C3,C4,C5位取代基的立体化学组合选自(2R,3S,4R,5R)，(2R,3S,4R,5S)，(2R,3S,4S,5R)，(2R,3R,4R,5R)，(2R,3R,4R,5S)，(2R,3S,4S,5S)中的一种。