[发明专利]药物组合物

说明书

本发明描述了一种药物组合物。所述组合物包括：(i)药物组分，其包括格隆溴铵的至少一种药学上可接受的盐；以及(ii)推进剂组分，其包括1，1‑二氟乙烷(HFA‑152a)。

本申请是申请号为201780057068.5的中国专利申请的分案申请，原申请是2017年9月18日提交的PCT国际申请PCT/GB2017/052761于2019年3月15日进入中国国家阶段的申请。

技术领域

本发明涉及从使用包括1，1-二氟乙烷(HFA-152a)的推进剂的医疗装置，如定量剂量吸入器(MDI)递送药物配制品。更具体地说，本发明涉及包括HFA-152a推进剂和溶解或悬浮在推进剂中的药物配制品的药物组合物和含有那些组合物的医疗装置。本发明的药物组合物特别适合于使用定量剂量吸入器(MDI)从加压气雾剂容器递送。

背景技术

MDI是最重要类型的吸入药物递送系统，并且是本领域技术人员公知的。它们被设计成使用液化推进剂，其中药物溶解、悬浮或分散，根据需要将不连续且准确量的药物递送到患者的呼吸道。MDI的设计和操作在许多标准教科书和专利文献中被描述。它们都包括容纳药物配制品的加压容器、喷嘴和阀组合件，当其被激活时能够通过喷嘴分配受控量的药物。喷嘴和阀组合件通常位于配备有嘴件的壳体中。药物配制品包括推进剂，其中药物溶解、悬浮或分散，并且可以含有其它材料，如极性赋形剂、表面活性剂和防腐剂。

为了使推进剂在MDI中令人满意地起作用，它需要具有许多性质。这些包含合适沸点和蒸汽压，以便它可以在密闭容器中在室温下被液化，但是当MDI被激活时，即使在低环境温度下也能递送作为雾化配制品的药物，从而产生足够高的压力。进一步，推进剂应当具有低的急性和慢性毒性并且具有高的心脏致敏阈值。它应当具有与药物、容器和MDI装置的金属和非金属组分接触的高度化学稳定性，并且具有从MDI装置中的任何弹性体材料提取低分子量物质的低倾向。推进剂还应当能够将药物维持在均匀溶液中、在稳定的悬浮液中或在稳定的分散体中足够的时间以允许在使用中可重复递送药物。当药物悬浮在推进剂中时，液体推进剂的密度理想地类似于固体药物的密度，以避免药物颗粒在液体中快速下沉或漂浮。最后，推进剂不应当对使用中的患者造成显著的可燃性风险。特别是，当与呼吸道中的空气混合时，它应当形成不易燃或低可燃性的混合物。

二氯二氟甲烷(R-12)具有合适的性质组合，并且多年来是最广泛使用的MDI推进剂，通常与三氯氟甲烷(R-11)共混。由于国际关注如二氯二氟甲烷和三氯氟甲烷等全氟和部分卤化氯氟烃(CFC)正在破坏地球的保护性臭氧层，许多国家签订了一项协议，蒙特利尔议定书，规定其制造和使用应当受到严格限制，并且最终彻底淘汰。二氯二氟甲烷和三氯氟甲烷在1990年代逐步淘汰用于制冷，但由于蒙特利尔议定书中的必要用途豁免，MDI领域中仍在少量使用。

引入1，1，1，2-四氟乙烷(HFA-134a)作为替代制冷剂和用于R-12的MDI推进剂。还在MDI领域中引入1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA-227ea)作为二氯四氟乙烷(R-114)的替代推进剂，并且有时单独使用或与HFA-134a共混使用，用于此应用。

尽管HFA-134a和HFA-227ea具有较低的臭氧消耗潜能值(ODP)，但它们分别具有全球变暖潜势(GWP)，1430和3220，现在被一些监管机构认为过高，特别是当它们被释放到大气中用于分散用途时。

最近已经受到特别关注的一个工业领域是汽车空调领域，其中HFA-134a的使用由于欧洲移动空调指令(2006/40/EC)而受到监管控制。工业界正在开发许多可能的HFA-134a替代品，用于汽车空调和其它具有低温室升温潜势(GWP)以及低臭氧消耗潜势(ODP)的应用。这些替代品中的许多包含氢氟丙烯，尤其是四氟丙烯，如2，3，3，3-四氟丙烯(HFO-1234yf)和1，3，3，3-四氟丙烯(HFO-1234ze)。

尽管拟议的HFA-134a替代品具有较低的GWP，但许多组分，如某些氟丙烯的毒理学状况尚不清楚，并且多年来它们不太可能在MDI领域使用中，如果在所有被接受。