[发明专利]一种6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法

说明书

本发明公开了一种6‑氯‑2‑甲基‑2H‑吲唑‑5‑胺的制备方法，包括如下步骤：步骤一：在溶媒中加入2‑甲基‑4‑硝基‑5‑氯苯胺，在酸性条件下，加入重氮化试剂，经重氮化合环反应制得6‑氯‑5‑硝基‑1H‑吲唑；步骤二：在溶媒中加入步骤一中的6‑氯‑5‑硝基‑1H‑吲唑，加入甲基化试剂，得到2号位甲基产物6‑氯‑2‑甲基‑5‑硝基‑2H‑吲唑；步骤三：在溶媒中加入步骤二中的2号位甲基产物6‑氯‑2‑甲基‑5‑硝基‑2H‑吲唑并加入还原剂，在碱性条件下得到6‑氯‑2‑甲基‑2H‑吲唑‑5‑胺，该制备方法选择性高、收率高、成本低、操作条件易于控制，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及有机化学技术领域，具体涉及一种6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法。

背景技术

6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(D)，是合成盐野义治疗新冠化合物的S-217622的关键中间体。S-217622同样是一款口服3CL蛋白酶抑制剂，其II/III期临床数据显示，与服用安慰剂的对照组相比，服用药物的无症状和轻症感染者4天后体内新冠病毒载量下降大约63％至80％，同时对奥密克戎毒株也有效。目前关于该化合物的合成方法还未见报道，WO2019/153080报道了其作为副产物6-氯-1-甲基-5-硝基-1H-吲唑的合成方法。

发明内容

(一)要解决的技术问题

为了克服现有技术不足，现提出一种6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法，该制备方法选择性高、收率高、成本低、操作条件易于控制，适合工业化生产。

(二)技术方案

本发明通过如下技术方案实现：本发明提出了一种6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法，包括如下步骤：

步骤一：在溶媒中加入2-甲基-4-硝基-5-氯苯胺，在酸性条件下，加入重氮化试剂，经重氮化合环反应制得6-氯-5-硝基-1H-吲唑；

步骤二：在溶媒中加入步骤一中的6-氯-5-硝基-1H-吲唑，加入甲基化试剂，得到2号位甲基产物6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑；

步骤三：在溶媒中加入步骤二中的2号位甲基产物6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑并加入还原剂，在碱性条件下得到6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺。

进一步的，所述步骤一中的溶媒为水且其与2-甲基-4-硝基-5-氯苯胺的体积摩尔比为1mL/mmoL～5mL/mmoL，所述酸为有机酸或/和无机酸，包括醋酸、盐酸、硝酸、磷酸，所述重氮化试剂为机重氮化试剂或/和无机重氮化试剂且其与2-甲基-4-硝基-5-氯苯胺的摩尔比为1:1～3:1，反应温度为-30℃～30℃，反应时间为1～24小时。

进一步的，所述水与2-甲基-4-硝基-5-氯苯胺的体积摩尔比为2mL/mmoL，所述酸为醋酸、盐酸，所述重氮化试剂为亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸叔丁酯中的任意一种且其与2-甲基-4-硝基-5-氯苯胺的摩尔比为1.5:1，所述反应温度为0℃，所述反应时间为6小时。

进一步的，所述步骤二中的溶媒包括乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、DMF，所述溶媒与6-氯-5-硝基-1H-吲唑的体积摩尔比为1.0mL/mmoL～100.0mL/mmoL，所述甲基化试剂包括三甲基氧鎓四氟硼酸、碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯，所述甲基化试剂与6-氯-5-硝基-1H-吲唑的摩尔比为0.5:1～5:1，反应温度为0℃～80℃，反应时间为0.1～24小时。

进一步的，所述溶媒为乙酸乙酯且其与6-氯-5-硝基-1H-吲唑的体积摩尔比为20mL/mmoL，所述甲基化试剂为三甲基氧鎓四氟硼酸且其与6-氯-5-硝基-1H-吲唑的摩尔比为1.3:1，所述反应温度为25℃，所述反应时间为8小时。