[发明专利]类核苷广谱抗病毒药物的脂肪酸前药及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种N4‑羟基胞苷异丙酯的长链脂肪酸前药，所述前药自由选如下结构式表示的月桂酰前药、肉豆蔻酰前药和棕榈酰前药之一。根据本发明所述3个前药通过在N4‑羟基胞苷异丙酯分子中的羟胺上引入长链烷基，大幅提高其生物膜通透性。而且，本发明发现，碳链过长容易引起细胞毒性，碳链过短达不到提高生物同透膜的效果。此外，N4‑羟基胞苷异丙酯羟胺结构在体内容易氧化失活，设计羟胺酯前药，有利于提高代谢稳定性。因此，本发明的化合物抗病毒效果更佳，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于药物领域，具体而言，涉及类核苷广谱抗病毒药物N4-羟基 胞苷异丙酯的脂肪酸前药。

背景技术

莫那比拉韦(Molnupiravir)，通用N4-羟基胞苷异丙酯(EIDD-2801),化学 名称为1((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-(羟基氨基)- 嘧啶-2(1H)酮，CAS号：2349386-89-4，是核苷类似物N4-羟基胞苷(NHC) 的异丙酯前体药物，对严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)、中东 呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)、严重急性呼吸综合征病毒(SARS-CoV)以及A型流感病毒等具有广谱抗病毒活性。在体外模型中，NHC能够有效抑 制MERS-CoV、SARS-CoV和SARS-CoV-2(包括瑞德西韦耐药株)复制，对 委内瑞拉马脑炎病毒和鼠肝炎病毒等也有显著的抑制作用，无明显的细胞毒性，食蟹猕猴中口服生物利用度较差。N4-羟基胞苷异丙酯旨在改善NHC体 内药代动力学以及人类和非人类灵长类动物的口服生物利用度。N4-羟基胞 苷异丙酯在体内被水解为NHC，进入宿主细胞后代谢为具有药理活性的NHC 5'-三磷酸形式。目前N4-羟基胞苷异丙酯已经进入临床研究，是一个有前途 的包括SARS-CoV-2在内的广谱抗病毒药物。

N4-羟基胞苷异丙酯

N4-羟基胞苷异丙酯是在其活性成分NHC的异丁酸酯前药，属于载体前 药。其目的是为了通过增加脂溶性来增强口服吸收利用度。然而，N4-羟基 胞苷异丙酯的极性仍然较大，透膜性差，本发明利用内源性脂肪酸，在N4- 羟基胞苷异丙酯的基础上进一步改善其脂水分配系数，提高其生物膜通透性。

发明内容

根据本发明的一个方面，本发明的一个目的在于提供N4-羟基胞苷异丙 酯的长链脂肪酸前药，经过脂水分配系数计算和化合物毒性评价，分别优选 月桂酰前药、肉豆蔻酰前药和棕榈酰前药，结构式如下：

根据本发明的一个方面，本发明的一个目的在于提供所述月桂酰前药(化 合物19)、肉豆蔻酰前药(化合物20)和棕榈酰前药(化合物21)的制备方 法，所述方法按照如下反应式1进行：

将N4-羟基胞苷异丙酯溶于溶剂中，加入有机碱三乙胺或二异丙基乙胺 等催化，低温下(0-10℃)缓慢滴加酰氯。加毕，室温搅拌2-24小时，除 去溶剂，萃取，用氯化铵溶液洗涤，水解二次酰化产生的杂质，然后柱层析， 得到目标产物。

其中，R-C(＝O)-Cl选自月桂酰氯、肉豆蔻酰氯、棕榈酰氯；

所述溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈或者乙酸乙酯。

根据本发明的一个方面，本发明的一个目的在于提供所述月桂酰前药(化 合物19)、肉豆蔻酰前药(化合物20)和棕榈酰前药(化合物21)作为N4- 羟基胞苷异丙酯的前药的用途。

根据本发明的一个方面，本发明的一个目的在于提供所述月桂酰前药(化 合物19)、肉豆蔻酰前药(化合物20)和棕榈酰前药(化合物21)在制备 N4-羟基胞苷异丙酯中的用途。