[发明专利]取代的吲唑甲酰胺或取代的氮杂吲唑甲酰胺类FLT3抑制剂及其用途

说明书

本发明涉及取代的吲唑甲酰胺或取代的氮杂吲唑甲酰胺类FLT3抑制剂及其用途，可有效解决在抑制FLT3活性，预防或治疗与FLT3等激酶有关的临床病症的药物中的应用问题，本发明化合物对FLT3具有较强的抑制活性，对其他激酶表现出一定的选择性，可用于预防或治疗与FLT3有关的临床疾病，并表现出较强的抗肿瘤活性。

技术领域

本发明涉及医药，特别是一种取代的吲唑甲酰胺或取代的氮杂吲唑甲酰胺类FLT3抑制剂及其用途。

背景技术

蛋白激酶是细胞生命活动的重要信使，可催化将ATP末端的γ-磷酸基团转移至底物上，影响底物的结构和活性，传递各种胞内外信号，以对环境刺激作出适当反应。在大多数情况下，这一磷酸化反应发生在蛋白激酶的丝氨酸(ser)、苏氨酸(thr)，或酪氨酸(tyr)残基上。磷酸化调控生命活动在进化上非常古老，可追溯到10亿年前的单细胞原核生物。在人体中发现了至少538种蛋白激酶，而编码具有激酶活性蛋白的基因则超过900个，约占人类基因组的2.5％。蛋白激酶参与众多的生理调控过程，包括细胞存活、增殖、分化、凋亡、代谢，等等。病理学及药理学研究表明，蛋白激酶的功能失调与很多疾病密切相关，包括肿瘤、自身免疫、炎性反应、中枢神经系统疾病、心血管疾病及糖尿病，等等。

研究发现，FLT3已成为不同血液系统恶性肿瘤的重要标志物，血液学恶性肿瘤包括白血病、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(也称为霍奇金淋巴瘤)和骨髓瘤例如，急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性粒细胞白血病或急性髓性白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性嗜中性细胞白血病(CNL)、急性未分化细胞白血病(AUL)、运行发育性大细胞性淋巴瘤(ALCL)、成人T细胞ALL、伴有兰语系(trilineage)脊髓发育不良的AML(AML/TMDS)、混合型语系白血病(MLL)、脊髓发育不良综合征(MDSs)、骨髓增生异常(MPD)、多发性骨髓瘤(MM)和脊髓肉瘤等。银屑病是一种慢性易复发的炎性皮肤疾病，研究表明FLT3抑制剂也可用于免疫系统疾病如银屑病的治疗。

在FLT3的众多应用中，FLT3抑制剂用于AML的治疗发展最为迅速，大约70％的AML患者中，FLT3是过表达的。临床研究表明，FLT3的过表达与预后不良有关。根据激酶选择性的强弱，可逆FLT3抑制剂分为第一代非选择性FLT3抑制剂和第二代选择性FLT3抑制剂。第一代的非选择性抑制剂有Sorafenib、Sunitinib、Ponatinib、Cabozantinib、Midostourin等。综上所述，第一代FLT3抑制剂为多靶点激酶抑制剂，对FLT3缺乏特异性，除了抑制FLT3，这些药物也抑制PDGFR、KIT和VEGFR，导致更多的脱靶活性、毒性和不良副作用。正是由于脱靶毒副作用，限制给药剂量，在体内无法达到有效的FLT3抑制浓度。随后，人们将目光转向新一代高效、高选择性的FLT3抑制剂，主要有Quizartinib、Crenolanib、Gilteritinib等。目前，Quizartinib、Crenolanib、Gilteritinib均已上市用于AML的治疗，但是，在临床应用中仍然会面临耐药，导致疾病复发。

发明内容

针对上述情况，为克服现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种取代的吲唑甲酰胺或取代的氮杂吲唑甲酰胺类FLT3抑制剂及其用途，可有效解决在抑制FLT3活性，预防或治疗与FLT3等激酶有关的临床病症的药物中的应用问题。

1、本发明解决的技术方案是，一种取代的吲唑甲酰胺或取代的氮杂吲唑甲酰胺类FLT3抑制剂，为具有以下结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：