[发明专利]喹唑啉衍生物制备方法及其应用

说明书

本发明属药物化学技术领域，涉及通式（I）喹唑啉衍生物制备方法及和应用，及其与无机或有机的酸所形成的生理上可接受的盐，含有它们的药物组合物，及在制备治疗肿瘤疾病的药物，特别是特征为异常EGFR家族疾病药物上的应用。所述化合物具有重要价值的药理性质，特别是对因络氨酸激酶所引起的信号转导有抑制作用。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体地说是喹唑啉衍生物的制备方法及其作为抗肿瘤药物的应用。

背景技术

酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitor)，主要作用于上皮细胞生长因子(Epiderma Growth Factor Receptor，EGFR)。EGFR对癌细胞的生长有重要的影响与控制相关性。如果癌细胞的受体过度表达或是过度活化，癌细胞将会大量增殖，因而连带地增加治愈困难度以及再发的机率。表皮生长因子受体是人表生长因子受体(HER)四大受体之一，其他三个分别是HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)。EGFR横跨细胞膜，由膜外配受体结合域，单个跨膜段和包含酪氨酸激酶结构域的胞内区。从结构来看，EGFR是同时具备激酶活性的糖蛋白，它即作为受体，又作为酶，在细胞的增殖、分化、凋亡等生理活动中扮演着重要角色。有证据表明肿瘤细胞的发生和转移常常伴随着HER1(EGFR)和HER2的过表达。

非小细胞肺癌是目前已知的具有EGFR突变特征的癌症之一，许多合成的化合物具有抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-PTK)的活性，尤其以喹唑啉类化合物研究较深，其中阿法替尼于2013年被在美国批准上市治疗非小细胞肺癌。

通过对阿法替尼的临床前、以及临床的数据、专利情况等的分析对比，确立以其为先导化合物，然后根据已报道化合物及生物活性测试数据，利用计算机辅助手段，有目的的对阿法替尼的结构进行设计、合成与筛选，以其找到结构新颖、高特异、活性更好的新型抗肿瘤化合物。

发明内容

发明目的：

本发明的目的是提供一种喹唑啉衍生物和其药学上可接受的盐，尤其是其与无机或有机的酸的生理上可接受的盐类，并提供含有该药理学上有效衍生物的药物制剂及其应用。

技术方案：

通式(Ⅰ)所示的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐：

其中，R1表示：氢、C1-C3烷基或卤素；R2表示：六元环烷基或烷烃取代的六元杂环氨基；R3表示：C1-C5烷基、C5二烯酮羰基。

R1选自单取代的氟、甲基、二取代的甲基或二取代的甲基和氟；R2选自环己基或乙基吗啉；R3选自异丙基或2-1,4-戊二烯-3-酮基。

喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐与无机酸形成药用盐，适用的酸为：盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、酒石酸、水杨酸、甲磺酸、琥珀酸、富马酸、丁二酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸或马来酸。

所述喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐作为制备治疗以异常EGFR家族疾病的药物中的应用。

所述喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，以及含有该任一化合物或盐类作为活性成分的药物组合物作为制备抗肿瘤药物的应用。

其用于制备皮下给药或口服的药物制剂。

对人肺腺癌细胞A549、人肺癌耐药细胞H1975具有细胞增殖抑制作用。

优点及效果：

本发明的喹唑啉衍生物还具有但不限于以下有益效果：