[发明专利]一种具有低光毒性的声敏剂及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种具有低光毒性的声敏剂，具有如下式A或式B的结构简式：其中至少一个R1为本发明提供了的小分子声敏剂，具有较低的光毒性，同时具有较强的声毒性，在进行声动力治疗时，避免了一般声敏剂具有较强的光毒性带来的需要避光等弊端，是一种具有临床应用潜力的声敏剂药物；本发明声敏剂结构易于修饰，合成方法简单，可以通过丰富的合成策略得到不同结构的声敏剂。

技术领域

本发明属于声敏剂技术领域，特别涉及一种具有低光毒性的声敏剂及其制备方法和用途。

背景技术

肿瘤声动力治疗(SDT)是一种利用超声波和声敏剂协同作用的肿瘤治疗新方法。与传统治疗方法相比，SDT具有无创、组织穿透深度深及对正常细胞和组织伤害较小等优点。声敏剂是影响SDT疗效的重要因素，在SDT中发挥着重要作用。目前，声敏剂可以分为无机纳米声敏剂和有机小分子声敏剂两大类。无机纳米声敏剂在体内稳定性高，但大多数无机纳米材料在生物体内难降解，其累积会造成生物毒性，限制了其临床推广。有机小分子声敏剂多为广泛使用的光敏剂，比如氧杂蒽酮类化合物或卟啉及其衍生物。与无机纳米声敏剂相比，有机声敏剂具有明确的化学结构、可控的合成过程、优异的生物降解性和高活性氧的生成效率。但是其存在光敏剂的典型缺点光毒性强且水溶性差，在体内代谢循环较快，导致临床应用失败。因此，目前的研究重点是开发新型声敏剂，以提高生物安全性和增强SDT的功效，使其在肿瘤治疗方面发挥更广阔的治疗前景。目前的研究重点是开发更安全、更有效的声敏剂。但是，到目前为止仍需寻找新型声敏剂，使其具有高效的声动力反应效率和良好的生物相容性。

J.Am.Chem.Soc.2017,139,1275-1284,Metalloporphyrin-EncapsulatedBiodegradable Nanosystems for Highly Efficient Magnetic Resonance Imaging-Guided Sonodynamic Cancer Therapy。该文章报道了一种金属卟啉封装的可生物降解的纳米颗粒声敏剂，用于高效的磁共振成像引导的声动力学治疗。制备方法为利用介孔有机二氧化硅基纳米系统的结构和组成特征来制备声敏剂，使其有助于卟啉的高负载和金属离子的进一步螯合。该类声敏剂易于生物降解且生物相容性高，SDT治疗效果好。但是对于卟啉类化合物的光毒性没有进行研究。

CN201910361070.2提供了一种新型卟啉衍生物，以解决现有声敏剂活性不够高的技术问题。该类化合物与临床光敏剂Ce6对比，声动力活性高于Ce6，暗毒性低，但对于卟啉类化合物的光毒性没有进行研究。CN201911311985.9公开了一种具有聚集诱导发光特性的声敏剂及其制备方法。该专利提供了一种聚集诱导发光特性的声敏剂及其制备方法。与现有技术相比，该类声敏剂可产生更多单线态氧抑制肿瘤生长，以此同时，由于AIE分子本身的特性，可以引入荧光导航介入治疗。但是，没有进行光毒性研究且需要多次治疗达到肿瘤抑制效果。CN202011157001.9公开了一种靶向载氧纳米声敏剂及其制备方法、该专利提供了一种靶向载氧纳米声敏剂及其制备方法，采用超声法制备外部为杂合蛋白体，内部包裹声敏剂锰卟啉的靶向载氧纳米声敏剂。该方法制备工艺简单，声敏剂性质稳定、靶向性好，提高了声动力疗效。治疗后的肿瘤体积得到明显抑制但依然存在缓慢增长趋势并且对于卟啉类化合物的光毒性没有进行研究。CN202011431316.8公开了铜卟啉-叶酸脂质体纳米颗粒的制备方法及其作为声敏剂的应用。该专利介绍了铜卟啉-叶酸脂质体纳米颗粒的制备方法及其作为声敏剂的应用。该铜卟啉-叶酸脂质体纳米颗粒用叶酸靶向的脂质体为载体，提高了水溶性和靶向性，有利于在肿瘤部位富集，进而提高SDT治疗效果。但是该研究对于卟啉类化合物的光毒性没有进行研究。

声敏剂的原理是在超声的靶向作用下产生氧活性物质(包括单线态氧)，对靶向的癌细胞产生杀伤作用。目前，常用的声敏剂是卟啉及卟啉衍生物，但是这类声敏剂本身从光敏剂发展而来，具有一定的光敏性，使得患者在接受声敏剂治疗的同时需要严格避光，且接受治疗后的一段时间也要避光处理，造成治疗的不便利。与此同时，该类声敏剂的光毒性易导致严重的皮肤毒副作用。因此，研发一种具有低的光毒性声敏剂对于声敏剂的发展和临床应用具有重要的意义。

发明内容