[发明专利]TCF1-IRF4在制备预测CLL疾病预后试剂盒中的应用

说明书

本发明公开了TCF1‑IRF4在制备预测CLL预后试剂盒中的应用，①当TCF1的表达水平＜0.67且IRF4的表达水平≥1.99时，CLL患者疾病进展快、临床预后差的可能性较大；②当TCF1的表达水平＜0.67或IRF4的表达水平≥1.99时，CLL患者疾病进展快、临床预后差的可能性相对较大；③当TCF1的表达水平≥0.67且IRF4的表达水平＜1.99时，CLL患者疾病稳定、临床预后好的可能性较大。本发明为深入了解机体免疫功能状态在CLL进展中的作用提供更多的临床研究资料，在预测CLL患者疾病进展快慢和预后以及评估小分子靶向药物、免疫调节治疗策略等的疗效方面具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及医学领域，具体涉及TCF1-IRF4在制备预测CLL疾病预后试剂盒中的应用。

背景技术

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种成熟B细胞恶性克隆性增殖性肿瘤，临床具有高度的异质性，多数进展缓慢，中位生存时间5-10年。TP53异常、11q-、IGHV未突变等生物学特性是目前用于预测疾病稳定和预后的常用指标，但检测费用高且费时。CLL患者的免疫微环境紊乱和T细胞免疫无能，且随疾病进展而逐渐加剧。T细胞作为构成其复杂肿瘤微环境的重要支柱细胞，通过细胞因子网络刺激活化或CD40链直接作用等促进CLL细胞的生存和增殖。反之，由于CLL的长期慢性刺激造成CD8+T细胞假性耗竭和终末分化T细胞比例增高，效应功能逐渐丧失。临床表现为CLL患者易感染、自身免疫性疾病和继发恶性肿瘤发生率高。这种免疫异常也是导致疾病进展、细胞免疫治疗失败的主要原因。因此，评估CLL患者的免疫功能状态是预测疾病进展快慢和预后的一种重要手段。

T细胞因子1（TCF1）在T细胞发育及亚群分化中发挥调控作用，对维持CD8+T细胞的干性及细胞毒活性至关重要，可介导有效的抗肿瘤免疫反应。与TCF1-T细胞相比，TCF1+CD8+T细胞具有更加多样性的TCR组库，在肿瘤抗原识别和特异性免疫应答方面具有更大的潜力。也有研究认为TCF1表达缺失是对免疫检测点抑制剂治疗反应不佳的标志。我们前期通过TCGA数据库分析发现TCF1低表达CLL患者的疾病进展快和生存期短，而TCF1高表达患者的疾病稳定和生存时间显著延长。未来维持甚至诱导TCF1+CD8+T细胞可能是增强肿瘤控制和决定抗肿瘤免疫治疗成功的关键因素。

干扰素可调节因子4（IRF4）作为T细胞受体（TCR）反应相关转录因子，在原始及细胞毒效应CD8+T细胞分化、记忆细胞形成中不可或缺。但与功能健全的效应细胞和记忆T细胞相比，耗竭T细胞的IRF4和BATF表达增高，并可促进PD-1等抑制性受体的表达，还可抑制记忆T细胞分化所需转录因子TCF1的表达，损害效应细胞的功能和分化潜能。我们前期通过TCGA数据库分析发现IRF4高表达的CLL患者疾病进展快生存期短，反之，IRF4低表达的疾病稳定和生存时间显著延长。临床研究发现抑制IRF4可促进TCF1和CD62L的表达增高，与TIM-3等免疫抑制受体表达呈负相关，有助于恢复抗原特异性T细胞的功能，并促进了记忆T细胞的分化发育。

因此，基于TCF1和IRF4表达的微妙调控和制约，并对T细胞分化和免疫功能的调节作用的研究发现，检测TCF1及IRF4表达是一种很有前景的疗效预测和预后判断指标，并可作为肿瘤免疫治疗的调控靶点。

发明内容

本发明的目的在于提供了TCF1-IRF4在制备预测CLL疾病预后试剂盒中的应用。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：

TCF1-IRF4在制备预测CLL疾病预后试剂盒中的应用，

①当TCF1的表达水平＜0.67且IRF4的表达水平≥1.99时，CLL患者疾病进展快、临床预后差的可能性较大；

②当TCF1的表达水平＜0.67或IRF4的表达水平≥1.99时，CLL患者疾病进展快、临床预后差的可能性相对较大；

③当TCF1的表达水平≥0.67且IRF4的表达水平＜1.99时，CLL患者疾病稳定、临床预后好的可能性较大。