[发明专利]一种全反式维甲酸-芳基金属配合物、制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种全反式维甲酸‑芳基金属配合物，配合物为将具有抗白血病活性的小分子通过点击反应与芳基钌、铱金属前体结合得到，这些配合物除了具有相应活性分子的特性外，还具有芳基金属溶解性好、毒性小、耐药性低、细胞摄取量高及易代谢等特性，而且能实现对白血病细胞的靶向性治疗；所述配合物制备工艺简单，易于操作，且产率高，在制备抗血癌药物方面具有很高的商业价值和应用前景。

技术领域

本发明属于生物化学技术领域，涉及一类全反式维甲酸-芳基金属配合物，还 涉及所述金属配合物的制备方法和应用。

背景技术

白血病也被称作血癌，是造血系统的一种恶性肿瘤，其治疗手段主要有化疗、 放疗和骨髓移植，治疗过程中具有极强的毒副作用。到目前为止，用于治疗癌症 的药物(天然或合成)已有十几种，目前新型钌、铱等金属抗癌药物逐渐走入人 们的视野，其中，具有半三明治构型的有机金属配合物更是因其结构的多样性、 芳烃的易控性以及环戊二烯基的疏水性，而在化学治疗研究中，常用的单纯芳基 金属配合物作为抗癌药物或者抗癌药物组分时，存在的毒副作用大、代谢难的问 题，且对正常细胞也具有毒性，达不到在治疗癌细胞的同时，对正常细胞无毒害 的作用。

发明内容

发明目的：本发明针对现有技术中存在的常用芳基金属配合物作为抗癌药物 或者抗癌药物组分时毒副作用大、代谢难的问题，提供一种不仅对癌细胞有良好 的治疗活性，而且对正常细胞无毒副作用的全反式维甲酸-芳基金属配合物；还提 供了上述配合物的制备方法。

技术方案：本发明所述的全反式维甲酸-芳基金属配合物，其结构通式如下：

其中，M为Ru或Ir；R为伞花烃或五甲基环戊二烯；

L为

本发明所述配合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)制备金属配合物前体：在惰性气体氛围下，将钌的二聚体和铱的二聚体 溶解在有机溶剂中，与螯合配体进行配位反应后，将反应液减压旋蒸除去，加入 饱和阴离子盐的有机溶液，重结晶得到金属配合物前体；

(2)制备有机活性分子配体：在惰性气体氛围下，将有机活性分子与炔基化 合物置于有机溶剂中反应，反应结束后，旋蒸除去溶剂，得到粗产物经过色谱柱 分离纯化后，得到有机活性分子配体。

(3)将步骤(1)得到的金属配合物前体、步骤(2)得到的有机活性分子配 体和催化剂加入有机溶剂中，反应结束后，旋蒸除去溶剂，粗产物经色谱柱纯化， 得到所述全反式维甲酸-芳基金属配合物。

优选的，步骤(1)中，所述钌的二聚体为对伞花烃二氯化钌(Ⅱ)二聚体， 铱的二聚体为二氯(五甲基环戊二烯基)合铱(Ⅲ)二聚体，所述有机溶剂为甲 醇溶液；钌的二聚体与螯合配体的摩尔比例是1:1～1:2；铱的二聚体与螯合配体 的摩尔比例是1:1～1:2。

优选的，所述螯合配体为4-叠氮甲基-4'-甲基-2,2'-联吡啶，4-叠氮甲基-4'-甲基-2,2'-联吡啶的制备方法为：

步骤(1.1)，取4,4'-二甲基-2,2'-联吡啶和1,4-二氧六环中配置悬浮液，再加 入SeO₂加热回流，过滤得滤液，滤液减压除去溶剂得固体物质；将固体物质溶解 在氯仿中，过滤处理得粗产物A；将硼氢化钠溶解于氢氧化钠溶液中，滴加至粗 产物A的甲醇悬浮液中，冷却搅拌后减压除去甲醇，再加入饱和Na₂CO₃溶液稀 释，萃取干燥有机相，再蒸发溶剂，通过色谱柱法纯化以得到4-羟甲基-4'-甲基-2,2'- 联吡啶；

步骤(1.2)，将4-羟甲基-4'-甲基-2,2'-联吡啶溶解在HBr中，再加入浓硫酸， 加热回流，冷却后调节pH值，用氯仿萃取直至有机层无色，取有机层干燥除去 氯仿，得到4-溴甲基-4'-甲基-2,2'-联吡啶；