[发明专利]一种3-芳基异喹啉衍生物及其制备与应用

说明书

本发明提供了一种3‑芳基异喹啉衍生物及其制备与应用。本发明3‑芳基异喹啉衍生物以6‑溴藜芦醛类化合物为起始原料，经过Sonogashira偶联、wittig反应、水解反应、还原胺化、上Boc、亲核取代反应、硝酸银催化的异喹啉合环以及脱Boc反应合成得到。本发明所制备的芳基异喹啉衍生物具有拓扑酶Ⅰ和拓扑酶Ⅱ抑制作用，同时具备良好的抗肝癌活性，阻滞细胞周期在G₂/M期，通过抑制MMP‑9的表达抑制细胞侵袭和迁移，通过抑制PI3K/Akt/mTOR途径诱导细胞凋亡。明显抑制裸鼠异种移植肿瘤的生长且具有良好的药代动力学性能，可应用于制备肝癌治疗药物。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种苯3-芳基异喹啉衍生物的制备；本发明同时还涉及3-芳基异喹啉衍生物在制备抗肝癌药物中的应用。

背景技术

癌症是威胁人类健康的主要疾病之一，其死亡率仅次于心脑血管疾病。2020年全球癌症统计数据显示，肝癌在最普遍的癌症中排名第六(4.7%)，在癌症致死率中排名第三(8.3%)，5年生存率较低，为18%。且自1990年以来，全球肝癌发病率和死亡率一直在上升。其中原发性肝癌（HCC）占90%。在肝癌化疗方面，索拉非尼是全球首个获批的多靶点抗癌药物，也是治疗肝癌的一线药物。此外，几种酪氨酸激酶抑制剂也被用于治疗肝癌。近年来，联合策略(即阿替利珠单抗加贝伐单抗)已成为肝癌治疗的新的金标准。这些药物导致患者的临床给药顺序和不良反应的处理变得更加复杂。因此，研究开发抗肝癌药物仍是当务之急。

研究表明，拓扑酶基因在肝癌组织中高表达，这与肝癌的发生和发展密切相关。拓扑异构酶控制着DNA的拓扑状态，在各种细胞过程中都是必不可少的，在维持基因组稳定性和基因组的完整性方面也是必不可少的。哺乳动物细胞中存在拓扑异构酶I和拓扑异构酶II两种拓扑异构酶，拓扑异构酶II（TOP2）在哺乳动物细胞中又分为TOP 2α和TOP 2β。核拓扑异构酶I (TOP I)负责切割单链DNA。TOP 2α的表达是周期依赖性的，在S期增加，在G₂/M期达到峰值，并且，拓扑异构酶II在复制过程中协助DNA双链的解链。由于癌细胞比正常细胞具有更高的复制率，相应地，拓扑酶在癌细胞中的活性也随之增加，拓扑酶已成为人类恶性肿瘤的重要药物靶点。拓扑酶抑制剂是迄今为止最有效的抗癌药物之一。代表性的拓扑异构酶I和拓扑异构酶II抑制剂分别是喜树碱衍生物和依托泊苷。这些药物具有很高的疗效，但它们可能导致肿瘤多药耐药，并经常产生危及生命的毒性作用，这些均限制了它们的应用。令人惊讶的是，研究表明TOP I和TOP2α的表达呈现代偿性效应。基于此，开发用于癌症治疗的拓扑异构酶I和拓扑异构酶II双抑制剂是必不可少的，这也为抗肝癌药物的研究提供了新的思路。

几个世纪以来，天然产物一直是生物活性分子的丰富来源。其中生物碱作为植物重要的次生代谢物，作为药物已使用数千年。在众多的生物碱中，结构多样的异喹啉生物碱是分布最广泛的类群，目前已知的异喹啉生物碱有4000多种。对于大多数异喹啉类生物碱而言，其主要药理作用体现在以下三个方面:抗肿瘤、抗微生物和参与信号分子的调控。研究证实，小檗碱等生物碱通过抑制DNA拓扑异构酶等靶点，显示细胞毒性，诱导细胞凋亡，从而达到抗肿瘤的目的。已有研究表明小檗碱类似物是拓扑异构酶I和拓扑异构酶II的双抑制剂，且在细胞水平上也表现出良好的毒性。同时，文献报道结构不同与本文的3-芳基异喹啉化合物具有拓扑异构酶I抑制。因此，以拓扑异构酶I和拓扑异构酶II为靶点，从3-芳基异喹啉类化合物中寻找抗肝癌药物是合理的。鉴于此，我们以刻叶紫堇胺，N-甲酰基刻叶紫堇胺，夏无碱，紫苏碱以及N-1作为基本骨架，通过合理修饰改造，设计合成了一系列3-芳基异喹啉衍生物，初步生物活性研究表明该类化合物具有良好的抗肝癌活性及拓扑酶（TOP I和TOP II）抑制活性，此外，体内实验表明化合物具有良好的药代动力学数据和抑制异种移植裸鼠肿瘤的生长。综上，以期找到能有效治疗肝癌的新型拓扑酶抑制剂。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种3-芳基异喹啉衍生物及其制备方法；

本发明的另一个目的是提供3-芳基异喹啉衍生物在制备抗肝癌药物中的应用。