[发明专利]塞来昔布-卡马西平共晶、制备方法、药物组合物和应用

说明书

本发明公开了一种塞来昔布‑卡马西平共晶、制备方法药物组合物和应用。该共晶中塞来昔布与卡马西平的摩尔比为1:2～2:1。该共晶及其药物组合物在保留了塞来昔布和卡马西平分子结构和生物活性的基础上，具有优异的协同溶出‑释放性质，使药物具有更优异的临床应用效果，并且该共晶制备方法简便、易操作，制备所得的共晶纯度高，并开发了适于工业化规模的制备方法。

技术领域

本发明涉及一种塞来昔布-卡马西平共晶、制备方法、药物组合物和应用，尤其涉及一种具有优异的溶出-释放性质、安全有效、制备便捷的塞来昔布-卡马西平共晶、制备方法、药物组合物和应用。

背景技术

癫痫是一类中枢系统疾病，是世界卫生组织报导的难治性疾病之一，其具体发病机制仍不清楚。相当比例的患者对抗癫痫药物产生耐药，难以控制。卡马西平(Carbamazepine，CBZ)为抗癫痫、抗惊厥药，药理作用表现为抗惊厥、抗癫痫、抗神经性疼痛、抗躁狂-抑郁症、改善某些精神疾病的症状、抗中枢性尿崩症。卡马西平属于BCS II类药物，几乎不溶于水(120μg/ml，25℃)。卡马西平在人体内溶解、溶出速率缓慢，导致药物在胃肠道中吸收不规则，生物利用度低。服用卡马西平片剂后血药浓度的个体差异大，且与口服剂量不相关。通常成人单独使用时有效治疗浓度为4～12μg/ml，在此浓度下60％以上的相关运动性发作可得以控制，血药浓度超过12～20μg/ml时，往往产生严重的毒副作用，并加重癫痫发作。由于血药浓度与剂型、疗效和毒副作用的相关性，以及患者的用药依从性，维持稳定的血药浓度，提高用药患者的依从性对提高疗效和减少毒副作用是非常必要的。

通过对癫痫耐药的机制进行深入研究，发现癫痫患者的耐药与P糖蛋白(P-gp)对抗癫痫药物的外排有很大关联。而P-gp的过度表达又被证明与COX-2有关。塞来昔布(Celecoxib，CEL)是环氧合酶2(COX-2)选择性抑制剂，临床上主要用于抗炎镇痛，主要适应症为骨关节炎、风湿性关节炎等。作为具有高度选择性的COX抑制剂，塞来昔布对COX-1的亲和力极弱，因此，塞来昔布不仅具有与传统抗炎药类似的镇痛抗炎作用，而且胃肠道不良反应明显下降。但已有的塞来昔布胶囊与片剂半衰期短，患者用药依从性不高，同时由于睡眠时间等因素的影响，影响药物稳态血药浓度，从而影响药效。

目前，已有临床实验以口服卡马西平作为对照组，同时口服塞来昔布和卡马西平为观察组，结果观察组抑制癫痫效果显著。此外，有研究发现塞来昔布对常染色体显性侧颞叶癫痫有显著抑制作用，将塞来昔布与卡马西平组合联用有利于实现对癫痫的控制。然而，将多个药物组合联用也会面临一些挑战，比如药物之间的稳定性、溶解性差异、不相容等，寻求一种可替代的多药联用策略是非常必要的。

发明内容

发明目的：针对卡马西平单药使用时存在的生物利用度低、毒副作用大、病人依从性差，塞来昔布单药使用时存在的半衰期短、病人依从性差以及多药联用时存在的药物之间的稳定性不佳、溶解性差异大、相容性欠佳等不足，本发明旨在提供一种具有优异的药物协同溶解-释放特性的塞来昔布-卡马西平共晶、制备方法、药物组合物和应用。

技术方案：作为本发明涉及的第一方面，本发明的塞来昔布-卡马西平共晶中塞来昔布与卡马西平的摩尔比为1:2～2:1。

多药疗法是目前复杂疾病(艾滋病、肿瘤、心血管、感染性疾病等)的主流治疗方法，其原理是综合多个药物的作用机制、药代动力学、药物毒理学、药物之间的相互作用和药物副作用等，从而设计合理的药物组合。在设计过程中，往往容易忽略药物的基本理化性质，如药物之间的溶解度差异，会进一步导致不能协同释放，存在影响药效和毒副作用的风险。共晶是两个或两个以上的分子以特定的化学比例通过弱相互作用如非共价键(氢键、π-π堆积等)连接的固态单相体系，该体系无电荷转移，也不是溶剂合物。当共晶中的两个组分为药物活性成分时，该体系称之为药药共晶。药药共晶作为一种新型的多药联用形式，相对于简单的多药联用方式而言，能够在不影响药效活性的前提下，有效调节药物的释放速率等理化性质，更有利于药物组合的设计。