[发明专利]一种适配体-环金属铱偶联物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种适配体‑环金属铱偶联物及其制备方法与应用。一种适配体‑环金属铱偶联物，包括以下结构式中的至少一种：ApIrC1、ApIrC2、ApIrC3、和ApIrC4；其中，结构式中的核酸适配体为AS1411适配体。所述适配体‑环金属铱偶联物，对肺癌细胞A549、宫颈癌细胞HeLa、肝癌细胞HepG2和乳腺癌细胞MCF‑7等肿瘤细胞株具有优良的抑制效果，且对正常细胞的毒性较小，同时，能与癌细胞特异性结合，可运用于荧光成像和抗肿瘤药物中。

技术领域

本发明属于金属铱偶联物技术领域，具体涉及一种适配体-环金属铱偶联物及其制备方法与应用。

背景技术

癌症是全球第二大死亡原因，在世界范围内产生了沉重的疾病负担。目前针对恶性肿瘤的治疗策略主要为化疗、放疗、手术等，但是这些治疗手段都缺乏对肿瘤细胞的选择性，从而导致不良反应的产生，显著降低患者的治疗效果。使用高细胞毒性的化疗药物在杀灭肿瘤细胞的同时，也会不可避免地会对患者的正常组织造成严重的非特异性损伤并诱导癌细胞产生耐药性。

因此，有必要构建靶向给药系统，提高非靶向药物的疗效和生物利用度并降低对正常细胞的毒副作用。其中，单克隆抗体(mAbs)作为靶向治疗领域增长最快的药物类别之一，已经有9种抗体药物偶联物(ADC)获得美国食品药品监督管理局(FDA)的监管批准。然而，大多数单克隆抗体由于体积太大而无法有效地穿透肿瘤细胞，且生产价格昂贵，与药物结合的过程耗时且繁琐。即使部分单克隆抗体已经在临床上获得了应用，但抗体自身的内在交叉反应性和免疫原性可能会导致脱靶效应和副作用，从而影响疗效。

发明内容

本发明所要解决的第一个技术问题是：

提供一种适配体-环金属铱偶联物。所述适配体-环金属铱偶联物对肿瘤细胞具有靶向作用。

本发明所要解决的第二个技术问题是：

提供一种所述适配体-环金属铱偶联物的制备方法。

本发明所要解决的第三个技术问题是：

所述适配体-环金属铱偶联物的应用。

为了解决所述第一个技术问题，本发明采用的技术方案为：

一种适配体-环金属铱偶联物，包括以下结构式中的至少一种：

其中，为AS1411适配体。

其中，核酸适配体是指通过指数富集的配体系统进化技术(SELEX)在体外筛选获得的单链DNA或RNA序列，可以选择性地结合特定靶点，并具有高度特异性和亲和力。AS1411是一种富含鸟嘌呤的核酸适配体，可形成G-四链体结构并特异性识别癌细胞表面的核仁素蛋白。核仁素是核仁中一种高度保守的非核糖体磷酸化蛋白，参与细胞粘附、迁移、rRNA转录调控等多种重要的细胞过程。相比于人体正常细胞，核仁素在多种癌细胞膜表面高度表达，与恶性肿瘤的快速增殖密切相关。因此，开发有效的核仁素靶向药物和荧光探针对癌症的治疗和诊断具有重要意义。将适配体与药物结合形成适配体-药物偶联物(ApDC)时，作为低分子量分子，ApDC几乎不能诱导抗体产生，因此可以在临床上应用更长的时间。此外，适配体还具有无毒性、靶标范围广、热力学稳定性好、易于合成和修饰等优点。

环金属化铱配合物具有优良的光物理和光化学性质、强大的抗癌活性和有限的副作用。与临床上广泛使用的化疗药物顺铂(cisplatin)及其类似物相比，铱配合物具有较好的配体取代动力学，外周配体易于修饰，具有比典型的铂配合物方形结构更丰富的分子结构，显示出多功能的抗肿瘤活性，其独特的光谱特性，显示出比钌类配合物更长的发光寿命和更高的量子产率，并拥有可调节的发射波长和激发波长。铱配合物与天然活性物质、多肽和药物等的结合已成为增强溶解度、提高选择性和降低毒性的有效策略。

为了解决所述第二个技术问题，本发明采用的技术方案为：