[发明专利]一种2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物的制备方法

说明书

本发明公开了一种2,4‑二氨基嘧啶‑3‑氧化物的制备方法，属于有机合成技术领域。以胞嘧啶、异胞嘧啶或尿嘧啶为原料，与氯代试剂对羟基氯代，随后与氧化试剂对3位N生成氮氧化物，随后与氨/甲醇进行氨解得到2,4‑二氨基嘧啶‑3‑氧化物，三种不同原料同属一种合成路线，具有高选择性，其操作简便，条件温和，成本低廉。

技术领域

本发明涉及一种2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物的合成方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物，英文名为2,4-diaminopyrimidine-3-oxide，分子式：C4H6N4O，缩写：2,4-DPO，分子量：126.117，CAS：74638-76-9，2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物或其盐作为活性物质在治疗胶原成熟或胶原组织化失调有治疗作用，US5328914A,1994也报道嘧啶3-氧化物衍生物及其盐对治疗脱发有较好用途，用量也日益增多，其中包括2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物的醋酸盐。同时嘧啶化合物具有高效、低毒、作用方式独特等优点，因此其分子设计、合成与生物活性研究仍然是杂环化合物研究中的一个十分活跃的领域。

文献[Austra J Chem,1981,34,1539-1543；Helv Chim Acta,1980,63,504-522]主要是通过2,4-二氨基嘧啶进行氧化，收率约48％，其反应方程式如下：

该文章主要报道了采用¹⁵NNMR对氮氧化物位点进行判断，主要氧化在3位上，1位上不确定。

本发明采用三种不用原料进行合成，先氧化再氨解，与文献报道相反，通过路线的改变，收率提高。

针对上述收率低等缺点，本申请进行了工艺路线改进，以适合工业化放大规模的方法。

发明内容

为了克服上述技术缺陷，本发明公开了一种2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物的合成方法。采用以胞嘧啶、异胞嘧啶或尿嘧啶为原料，与氯代试剂对羟基氯代，随后与氧化试剂对3位N生成氮氧化物，随后与氨/甲醇进行氨解得到2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物，三种不同原料同属一种合成路线，具有高选择性，其操作简便，条件温和，成本低廉。

本发明所述一种2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物的合成方法，其反应方程式如下：

包括如下步骤：

1)氯代反应

将胞嘧啶、异胞嘧啶或尿嘧啶直接与氯代试剂反应，或溶于有机溶剂中，在缚酸剂存在下与氯代试剂反应，反应结束浓缩，碱淬灭后得到氯代物(1b、2b和3b)。

2)氧化反应

将氯代物溶于有机溶剂中直接加入氧化试剂氧化，或加入助氧剂合氧化试剂，反应结束，经亚硫酸氢钠淬灭并调pH到碱性得到嘧啶氮氧化物(1c、2c和3c)。

3)氨解反应

将嘧啶氮氧化物与氨/甲醇溶液混合，加入少量三乙胺，升温高压下氨解，随后浓缩，用水重结晶得到2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物。

进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述有机溶剂选自乙腈或甲苯；缚酸剂选自三乙胺或吡啶，优选三乙胺；氯代试剂选自三氯氧磷或五氯化磷，优选三氯氧磷；后处理所用淬灭碱选自碳酸钠或碳酸氢钾。最为最优选技术方案，第一步直接与氯代试剂反应中，氯代试剂选自三氯氧磷，即做溶剂也做氯代试剂。

进一步地，在上述技术方案中，第一步中，胞嘧啶1a、氯代试剂与缚酸剂摩尔比为1：1.5-2.0：1.5-2.0；异胞嘧啶2a、氯代试剂与缚酸剂摩尔比为1：1.5-2.0：1.5-2.0；尿嘧啶3a、氯代试剂与缚酸剂摩尔比为1：2.5-3.0：2.5-3.0。