[发明专利]一种唑来膦酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种唑来膦酸的制备方法，将咪唑乙酸、磷酸或亚磷酸、三氯化磷或三氯氧磷在惰性溶剂中，在固体酸催化剂催化下，在40℃～80℃下反应2～5h，加水后在80℃～120℃下水解1～5h，抽滤，滤液加入有机溶剂析晶得到唑来膦酸一水合物。本发明以咪唑乙酸为起始原料，利用固体酸催化剂促进反应进度，解决了反应体系固化问题，大幅提高了唑来膦酸一水合物的收率，唑来膦酸一水合物的收率达到85%以上；同时得到的唑来膦酸一水合物纯度高、性状好。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种唑来膦酸的制备方法。

背景技术

唑来膦酸，化学名为[1-羟基-2-(1-咪唑基)乙叉]二磷酸单水化合物，是异环型第三代的双膦酸类治疗高钙血症药物。唑来膦酸是一种特异性地作用于骨的二磷酸化合物，它能抑制因破骨活性增加而导致的骨吸收，但对骨的形成、骨的矿化及力学特性没有不良影响。主要用于治疗由肿瘤引起的高钙血症(TIH或HCM)、以抑制肿瘤引起的骨转移.绝经期妇女的骨质疏松症。

作为一种新的抗肿瘤药物，唑来膦酸具有相对于前几代治疗骨质疏松药物更佳的治疗效果，更少的用药量，临床试验显示是目前为止作用最强的双膦酸盐化合物，使唑来膦酸的市场前景极佳。相对于市场的大量需求，唑来膦酸的合成收率较低，因此使得药品价格直居高不下。

制造二膦酸类药物的主要瓶颈在于涉及反应体系的固化。

中国专利文献CN 101443341A（申请号 200780017315.5）公开了一种制造二膦酸的方法，在该专利中采用-甘醇二甲醚、甘醇二甲醚或其混合物以生成能够容易分散在水中的均匀固体物，试图解决两相体系逐渐稠化问题,可是最终收率仅有28%左右，并不理想。中国专利文献CN 1472215A公开的分步合成唑来膦酸法和中国专利文献CN1693308A公开的的一步合成唑来膦酸法，也遇到了类似的问题，最终造成产品唑来膦酸收率提不高,约在20%～30%左右。如何解决这个合成二膦酸类药物的难题，从而彻底提高唑来膦酸的收率，是本发明的焦点所在。

美国专利US4939130和专利W02005063717公开了唑来膦酸的合成方法，即以咪唑-1-乙酸盐酸盐为起始原料和三氯化磷或三氯氧磷与亚磷酸或磷酸在大量氯苯存在下反应，后水解合成唑来瞬酸，该方法采用了对人体和环境危害极大的氯苯作溶剂，而且存在着搅拌困难的问题。

专利W03093282采用了离子化试剂作为溶剂，解决了搅拌困难的问题但存在产率较低的缺点，后处理反复调酸碱，且采用甲醇加入水相中析品，易形成油状物。类似的，中国专利CN104610357A以咪唑-1-乙酸盐酸盐为原料,离子化试剂作为溶剂，后处理过程先加入盐酸水解，过滤，滤饼再加入盐酸水解，水解后合并滤液减压蒸馏至干，再加入有机溶剂搅拌析晶，其后处理过程较复杂，涉及到蒸干大量的盐酸水溶液，且蒸干之后，油状物直接加入有机溶剂，同时以上溶剂法制备的唑来膦酸产品纯度差，杂质含量高。

中国专利文献CN 102070668B（申请号 201010610896.7）公开了一种利用相转移催化剂制备唑来膦酸及其钠盐的方法，在相转移催化剂中，碱性条件下，使咪唑与α-卤代乙酸酯在溶剂中发生反应，随后与亚磷酸及三氯化磷反应，然后加水除去过量的三氯化磷，在酸性条件下水解得到唑来膦酸；所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵。该发明采用相转移催化剂，促进反应进度，反应收率高，其说明书记载合成总收率提高可至60%左右。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种纯度高、收率高的唑来膦酸的制备方法。

实现本发明目的的技术方案是一种唑来膦酸的制备方法，将咪唑乙酸、磷酸或亚磷酸、三氯化磷或三氯氧磷在惰性溶剂中，在固体酸催化剂催化下，在40℃～80℃下反应2～5h，加水后在80℃～120℃下水解1～5h，抽滤，滤液加入有机溶剂析晶得到唑来膦酸一水合物。

作为优选的，磷酸或亚磷酸与咪唑乙酸的摩尔比为3.0～8.0:1。