[发明专利]噻托溴铵双层微球及其制备方法和噻托溴铵缓释吸入剂

说明书

本发明涉及缓释制剂技术领域，具体而言，涉及噻托溴铵双层微球及其制备方法和噻托溴铵缓释吸入剂。噻托溴铵双层微球包括内层颗粒和包裹于所述内层颗粒外的外层，所述内层颗粒的主要成分为透明质酸类化合物和噻托溴铵，所述外层的主要成分为壳聚糖。该噻托溴铵双层微球满足吸入制剂的要求，无突释并且能持续缓慢释放噻托溴铵，继而延长药物作用时间，减少给药频率和提升药物疗效；同时，其包封率高以及成球性好。

技术领域

本发明涉及缓释制剂技术领域，具体而言，涉及噻托溴铵双层微球及其制备方法和噻托溴铵缓释吸入剂。

背景技术

慢性阻塞性肺部疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Diseases，COPD)是一种常见的、慢性渐进性的具有气流阻塞特征的慢性支气管炎或肺气肿的呼吸道疾病。COPD常引起肺功能的严重恶化，最终导致残疾和死亡，严重危害人类健康，是位居世界第四位的死亡原因，仅次于心脏病、脑血管和急性肺部感染。

吸入粉雾剂具有使用方便、迅速、结构紧凑和易于携带等特点，因此，被广泛应用于哮喘及COPD的治疗。在治疗COPD中，噻托溴铵治疗效果显著，其属于新型、高效的竞争性M胆碱能受体阻滞剂，其不仅有助于缓解患者平滑肌异常收缩现象，可以达到扩张后狭窄管径,减少黏液的分泌的目的，继而发挥降低呼吸阻力，增强肺通气功能的作用。同时，研究显示,噻托溴铵对人体支气管平滑肌的扩张作用时长可长达24n以上。噻托溴铵在吸入给药时是局部(支气管)选择性的，由此可达到治疗效果而不至于产生全身抗胆碱能作用。其支气管扩张基本上是局部性(气道)作用，而非全身性作用。

现有市面上有关噻托溴铵的剂型仅吸入喷雾和吸入粉雾两种剂型，为一天一次，均是由德国勃林格殷格翰研发，其选择性作用于M1和M3受体，选择性较异丙托溴铵强。是第一种每天给药一次的COPD治疗药物。其中，吸入粉雾剂最早于2004年上市，18微克/吸(按噻托铵计，相当于噻托溴铵—水合物22.5微克)。喷雾剂于2014年上市。

但是，现有市场所述的吸入制剂都是依靠的噻托溴铵的自身较长的半衰期而达到的，而并不是通过将噻托溴铵制备为缓释制剂，以实现延缓药效的目的。也就是说，现有市面上的治疗COPD的噻托溴铵为非缓释药物，而对于COPD而言，其基本无法根治，需长期用药维持，那么，如何使药物在肺部驻留，从而达到药物缓慢释放，减少给药频率就变得尤为重要。

鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供噻托溴铵双层微球及其制备方法和噻托溴铵缓释吸入剂。本发明实施例提供的噻托溴铵双层微球满足吸入制剂的要求，无突释并且能持续缓慢释放噻托溴铵，继而延长药物作用时间，减少给药频率和提升药物疗效；同时，其包封率高以及成球性好。

本发明是这样实现的：

第一方面，本发明提供一种噻托溴铵双层微球，其包括内层颗粒和包裹于所述内层颗粒外的外层，所述内层颗粒的主要成分为透明质酸类化合物和噻托溴铵，所述外层的主要成分为壳聚糖。

在可选的实施方式中，所述透明质酸类化合物选自透明质酸钠；

优选地，所述内层颗粒的粒径为800nm-5μm；

优选地，所述噻托溴铵双层微球的粒径为2-10μm；

优选地，所述透明质酸类化合物的原料和所述噻托溴铵的原料的质量比为1-10:1，优选为1-5:1，更优选为2-4:1；

优选地，所述壳聚糖的原料和所述内层颗粒的质量比为1-10:1，优选为3-7:1，更优选为4-6：1。

第二方面，本发明提供一种前述实施方式所述的噻托溴铵双层微球的制备方法，包括：利用透明质酸类化合物和噻托溴铵制备得到内层颗粒，而在所述内层颗粒的表面包覆形成所述外层。