[发明专利]一种凝血因子X激活剂组合物

说明书

本发明公开了一种凝血因子X激活剂组合物，所述组合物包含凝血因子X激活剂、稳定剂、缓冲剂、表面活性剂和赋形剂，所述稳定剂为蔗糖或海藻糖中的至少一种；所述缓冲剂为组氨酸、精氨酸中的至少一种。本发明采用二糖(蔗糖或/和海藻糖)作为稳定剂，并与氨基酸缓冲剂(精氨酸或/和组氨酸)组合使用，极大提高了产品的稳定性，减少了蛋白质聚集和不溶性微粒含量，且组合物产品中不含人血白蛋白，安全性更高。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体地，本发明涉及一种凝血因子X激活剂组合物。

背景技术

凝血因子X(coagulation factor X，FX)是一种维生素K依赖的丝氨酸蛋白酶原，其活性形式(FXa)为体内凝血酶原(prothrombin)唯一的生理性激活物，在共同凝血途径中起着关键作用。凝血因子X激活剂(Coagulation factor X activator)可以特异性地激活FX，使活性部位充分的暴露生成FXa，FXa进而与损伤部位激活的血小板、FVa以及钙离子形成凝血酶原复合物，从而增加凝血酶生成，凝血酶激活损伤部位的血小板和V、Ⅷ并通过纤维蛋白原向纤维蛋白的转换形成止血栓，达到出血患者止血的目的。在外科创面出血、内科出血性疾病、凝血系统疾病，例如血友病等方面都有潜在的巨大应用价值。

最早发现也是迄今为止活性最高的凝血因子X激活剂是从圆斑蝰蛇(Viperarusselli)的毒液中提取发现的，简称RVV-X。其是一种金属蛋白酶，相对分子量为92880D，由分子量为57600D的重链和分子量分别为16400D、19400D的两条轻链通过二硫键组成。

自从McFarlane第一个发现了在圆斑蝰蛇蛇毒中的凝血因子X激活剂RVV-X之后，在许多其他蛇毒中也发现了凝血因子X的激活剂。凝血因子X激活剂普遍存在于蝰蛇与响尾蛇毒液中，在少数眼镜蛇毒液中也发现了可激活凝血因子X的物质。此外，凝血因子X激活剂也可以通过生物工程技术表达重组人凝血因子X激活剂的细胞以及从细胞培养液中分离并纯化获得重组人凝血因子X激活剂。

现有技术中通常都是将凝血酶和凝血因子X激活剂共同制备成组合物，用作止血药物。例如，专利CN1520880A中公开了一种以RVV-X和协同剂类凝酶为活性成分的止血药，该止血药中含有血清白蛋白；专利CN1727002A中公开了一种复方生物组分，包含类凝血酶和类凝血激酶；CN108785665A公开一种蛇毒凝血酶的药物组合物，该药物组合物由0.00005％-0.0005％血凝酶组合物，其余是该药物组合物可接受的载体制备而成，所述血凝酶药物组合物由凝血因子X激活剂和类凝酶组成；CN1810258A公开一种原于蛇毒的复方止血药，主要活性成分为纯度大于97％的类凝酶和凝血因子X激活剂，主要药效成分为类凝酶，凝血因子X激活剂为协同剂。

如果以凝血因子X激活剂为单一药效活性成分来制备凝血因子X激活剂药物组合物，但是凝血因子X激活剂为大分子蛋白质，长时间放置容易发生变性，不利于长期保存。人血白蛋白是一种常用的保护剂，曾广泛应用于生物制品中，作为蛋白质的稳定剂，但由于其易引起过敏反应以及潜在的病毒污染风险，已逐渐被淘汰。

目前，如何制备一种稳定的单一活性成分的凝血因子X激活剂组合物成为亟需解决的问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种稳定、安全的单一活性成分的凝血因子X激活剂组合物。本发明的组合物不含人血白蛋白，具有更高的稳定性和安全性。

本发明提供了一种凝血因子X激活剂组合物，所述组合物包含凝血因子X激活剂、稳定剂、缓冲剂、表面活性剂和赋形剂，所述稳定剂为蔗糖或海藻糖中的至少一种；所述缓冲剂为组氨酸或精氨酸中的至少一种。