[发明专利]达格列净组合物

说明书

本发明公开了一种达格列净甘氨酸共晶物，其可形成稳定形式的达格列净制剂，易于生物利用并可进一步加工以形成稳定的组合物。与达格列净碱相比，本发明的达格列净的新晶体更稳定、溶解性更好、加工性能更好，且便于制备成各种剂型。

技术领域

本发明涉及包含达格列净的共晶和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物及其制备方法，还涉及使用所述药物组合物治疗糖尿病的方法。

背景技术

达格列净是一种口服活性SGLT2抑制剂，公开于美国专利No.6,515,117中，其化学名称为(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧苯基)苯]-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，化学结构式如图1所示。市售的达格列净制剂含有达格列净的丙二醇(丙二醇)-水合物溶剂化物作为活性成分。该活性成分自然状态是结晶的。

美国专利No.6,515,117公开了达格列净化合物。美国专利No.7,919,598公开了达格列净的(S)-丙二醇溶剂化物及其制备方法。美国专利No.7,851,502、No.8,221,786和No.8,361,972公开了包含达格列净或达格列净丙二醇水合物和确定用量的特定赋形剂的药物组合物。美国专利No.8,221,786进一步公开了原料颗粒形式的药物组合物，其包含达格列净丙二醇水合物和确定用量的赋形剂。

PCT专利WO 2012/163546公开了包含环糊精和达格列净的药物组合物，优选作为包合物。

PCT专利WO2015128853A1公开了达格列净碱具有吸湿性。它吸收水分并形成难以加工和处理的粘性块状物，这可能最终导致制剂中的含量均匀性问题。与其溶剂化物相比，达格列净碱的低溶解度和稳定性可能导致药物的生物利用度差。

欧洲的原研厂家阿斯利康评估报告EMA/689976/2012中表明，其使用结晶型达格列净丙二醇水合物，该报告清楚地提到达格列净的载药量低，达格列净在预混物中的均匀分布对于获得可重复的片剂含量至关重要。主要的开发挑战是：活性物质的流动性差、聚集和粘性。目标低剂量：可能会影响含量均匀度。活性物质对存在赋形剂和水分时的氧化降解敏感。

美国专利No.6,515,117中描述的达格列净形式为无定形且不稳定的(非常吸湿，容易形成凝胶状粘稠物)。

美国专利No.7,851,502和8,221,786公开了包含达格列净丙二醇(PG)水合物的药物组合物。

PCT专利WO2008/002824公开了达格列净的结晶溶剂化物和复合物，即(S)-丙二醇((S)-PG)水合物(形式SC-3)、(R)-丙二醇((R)-PG)水合物(SD-3型)、EtOH二水合物(SA-I型)、乙二醇(EG)二水合物(SB-I型)、乙二醇(EG)二水合物(SB-2型)，1:2L-脯氨酸复合物(3型)、1:1L-脯氨酸复合物(6型)、1:1L-脯氨酸半水合物(H.5-2型)和1:1L-苯丙氨酸复合物(2型)。

由于载药量低于25.0％，对具有良好物理化学性质、理想生物利用度和有利药物参数(例如良好流动性和优异含量均匀性)的达格列净固态形式仍然存在未满足的需求。

因此，需要提供一种稳定形式的达格列净制剂，其易于生物利用并可进一步加工以形成稳定的组合物。本发明的发明人发现，与达格列净碱相比，本发明的达格列净的新晶体更稳定、溶解性更好、加工性能更好。此外，本发明的达格列净新晶体也便于制备成各种剂型。

发明内容

化合物的新结晶形式可能具有不同于其他结晶形式的物理性质并且优于其他结晶形式的物理性质。这些性质包括填充特性，例如摩尔体积、密度和吸湿性；热力学性质，如熔化温度、蒸汽压和溶解度；各种储存条件下的溶解速率和稳定性等动力学特性；表面特性，例如表面积、润湿性、界面张力和形状；机械性能，如硬度、拉伸强度、可压性、处理、流动和混合；和过滤性能。这些特性中的任何一种的变化都可能影响化合物的化学和药物加工及其生物利用度，并且通常可能使新形式有利于药物和医疗用途。