[发明专利]一种难溶性药物组合物及制备方法

说明书

本公开涉及一种难溶性药物组合物及制备方法。具体而言，本公开提供的药物组合物，其包括a)包含难溶性药物如多西他赛和白蛋白颗粒，和b)泊洛沙姆。

技术领域

本公开涉及药物制剂领域，具体涉及一种难溶性药物组合物及制备方法。

背景技术

紫杉烷类药物的水溶性差，因此需要用增溶剂、表面活性剂和乳化剂来制备肠胃外使用的药物，所述增溶剂、表面活性剂和乳化剂在被施用患者时存在刺激性、过敏性和毒副性等风险。例如，化疗药物紫杉醇静脉使用导致急性或积累性毒副作用，包括骨髓抑制、粒细胞缺乏性发热、过敏性反应和周围神经病。研究表明是处方中聚氧乙基化蓖麻油与这些毒副作用有关。类似地，市售多西他赛注射液采用吐温-80作溶剂，同时再配有13％乙醇的稀释液，但是吐温-80具有溶血性，静脉注射时容易引起包括呼吸困难、低血压、血管性水肿、风疹、休克等的过敏反应，临床给药时需预先采用药物防止过敏。

为了解决多西他赛注射液中吐温-80毒副作用和多西他赛水溶性差的问题，研究人员开发不同制剂类型和处方。例如，CN101773465A报道一种氨基酸稳定聚合物胶束系统，开发多西他赛聚合物胶束。CN103830181A报道一种环糊精包合多西他赛冻干脂质体，利用环糊精包合提高多西他赛稳定性，并以脂质体微粒系统改善靶向性，降低毒副作用。CN103054798A报道一种包含柠檬酸或喷替酸、多西他赛/白蛋白纳米颗粒的组合物，利用柠檬酸或喷替酸稳定多西他赛/白蛋白纳米颗粒，同时避免使用表面活性剂，解决由于辅料引起的毒副作用。CN106137969报道了一种含有氨基酸、多西他赛/白蛋白纳米颗粒的组合物，利用氨基酸解决纳米颗粒中多西他赛降解问题。CN104189905报道了一种含有蔗糖、EDTA、和多西他赛/白蛋白颗粒的组合物，也可避免吐温-80使用。

然而，聚合物胶束本身使用高分子聚合物如mPEG-PLA等静脉注射液体内，降解非常缓慢，有安全隐患。环糊精和抗菌剂如EDTA或喷替酸也是有一定毒性，会导致一些群体过敏反应(参见Lam等人，Pharm.Res,14:725-729(2001))。另外，抗菌剂会与蛋白质相互作用引起稳定性问题，如聚集。

另一方面，为了解决紫杉醇药物制剂使用聚氧乙烯蓖麻油的各种不利影响，人们开发了不含有乳化剂或增溶剂的药物传送体系，其中紫杉醇能够以微米颗粒或纳米颗粒输送，例如CN106687110。

发明内容

本公开(The disclosure)提供了一种药物组合物，其包括a)包含难溶性药物和白蛋白颗粒，和b)泊洛沙姆。

在一些实施方案中，所述药物组合物中难溶性药物为紫杉烷类药物，选自多西他赛或紫杉醇。

在另一些实施方案中，所述药物组合物中难溶性药物为大环内酯类秋水仙碱、硫代秋水仙碱二聚体、胺碘达隆、碘塞罗宁、依西美坦、氟他胺、氟维司群、罗米地辛、雷帕霉素、司莫司汀或布洛芬。

一些实施方案提供药物组合物中包括包覆于白蛋白的难溶性药物颗粒。在一些实施方案中，所述药物组合物中包括包覆于白蛋白的多西他赛颗粒。在另一些实施方案中，所述药物组合物中包括包覆于白蛋白的紫杉醇颗粒。

另一方面，本公开所述药物组合物中颗粒平均粒径不大于1000nm或更小。所述“平均粒径”(Z-average Size)例如“平均粒径小于1000nm”是光强平均值，由不同种类粒子所贡献的光强计算而得。本领域技术人员通过熟知且常规的粒度测量技术测量颗粒的平均粒径。这样的技术包括例如沉降场流分级，光子相关光谱，光散射等。