[发明专利]一种5-苄基-1H-吲唑-3-胺类化合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种制备5‑苄基‑1H‑吲唑‑3‑胺类化合物的方法。该方法是以2‑氟‑5‑甲酰基苯氰、对甲苯磺酰肼、芳基硼酸芳为底物，在碱存在下，于1,4‑二氧六环中进行反应而得到2‑氟‑5苄基苯腈类化合物；2‑氟‑5苄基苯腈类化合物、水合肼溶于叔丁醇中进行反应而得到5‑苄基‑1H‑吲唑‑3‑胺类化合物。本发明提供的方法具有以下特点：(1)反应原料是常见的商业化原料，所使用的碱和溶剂也廉价易得。无需使用贵金属催化剂，生产成本低；(2)反应对空气、湿气不敏感，敞口反应对收率无影响。不用镁粉来做格式试剂，无需除水除氧操作，安全高效，适合工业化生产；(3)反应后处理纯化简便，减少溶剂和硅胶对环境的污染。

技术领域

本发明属于精细化工产品催化合成领域，涉及一种制备5-苄基-1H-吲唑-3-胺类化合物的方法。

背景技术

5-苄基-1H-吲唑-3-胺类化合物是常来合成具有中枢神经活性(CNS-active)、口服的、选择性的酪氨酸激酶抑制剂，这类抑制剂并不针对某一种特定的癌症类型，而是针对具有NTRK(NTRK1，NTRK2和NTRK3)、ROS1或者ALK基因融合的癌症患者，通过和这三种基因编码的蛋白，分别是TRK(TRKA,TRKB,TRKC)、ROS1以及ALK蛋白结合，从而达到抑制癌症的目的。适用于治疗中枢神经系统肿瘤、神经内分泌肿瘤、唾液腺肿瘤、胰腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、肉瘤、结肠直肠癌、唾液腺肿瘤、胆管癌、脑肿瘤、导管肿瘤、乳腺样分泌肿瘤、乳腺癌、乳腺恶性黑色素瘤及其他妇科肿瘤等近20多种肿瘤。目前已经上市的药物有恩曲替尼，用于治疗ROS1阳性的非小细胞肺癌。

目前，5-苄基-1H-吲唑-3-胺类化合物有以下两条合成路线：

合成路线一：3-氰基-4-氟苄溴和苯硼酸类化合物在钯催化下进行偶联，然后再和水合肼反应。反应过程描述为以下合成路线：

反应条件和产率：

(a)四三苯基膦钯，磷酸钾，甲苯，100℃，产率70％

(b)水合肼，叔丁醇，120℃，产率80％

该路线起始原料昂贵，没有商业化；需要使用昂贵的钯催化剂，进一步增加了生产成本；反应需要无水无氧，条件苛刻，不适合工业化放大。

合成路线二：芳基溴代物与金属镁反应制成芳基溴化镁和2-氟-5-甲酰基苯腈反应生成2-氟-5-(羟基(苯基)甲基)苯甲腈，然后再脱羟基，最后在和水合肼反应。反应过程描述为以下合成路线：

反应条件和产率：

(a)镁粉，四氢呋喃，-30℃，产率80％

(b)三甲基氯硅烷，碘化钠，70℃，产率20％

(c)水合肼，叔丁醇，120℃，产率80％

该路线涉及无水无氧的格式反应，反应条件苛刻，十分危险；还需要用强酸来脱羟基，有氰基水解的副反应，对环境污染较大，不符合绿色化学和可持续发展的需求，因此该路线也不适合商业化生产。

随着中枢神经活性(CNS-active)、口服的、选择性的酪氨酸激酶抑制剂的不断上市，5-苄基-1H-吲唑-3-胺类化合物的市场需求日益激增，开发更为温和、高效而且绿色的合成方法成为各大药企攻关的难点。

发明内容

本发明的目的是提供一种5-苄基-1H-吲唑-3-胺类化合物的制备方法。

所述5-苄基-1H-吲唑-3-胺类化合物的结构式，如式I所示：