[发明专利]一种吉西他滨环磷酸酯前药及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种吉西他滨环磷酸酯前药及其制备方法和应用。所述吉西他滨环磷酸酯前药，或其光学异构体、非对映异构体、消旋体或三者的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、氘代物，具有如下通式的结构：其制备方法简单，具体为：吉西他滨与TMSCl反应保护羟基得化合物A；化合物A在吡啶溶液中与DMTrCl反应保护氨基得化合物B；化合物B在氟化铵作用下脱除硅烷保护基得化合物C；化合物C与三氯氧磷和各种乙醇酸酯在NMI的作用下反应得化合物D；化合物D在酸性溶液中脱除DMTr保护基成盐即得到吉西他滨环磷酸酯前药，其具有显著的抗肿瘤作用，且在人血浆中具有很好的稳定性，具有极好的药用价值。

技术领域

本发明属于药物领域，涉及一种吉西他滨环磷酸酯前药及其制备方法和应用。

背景技术

核苷类药物在肿瘤、感染性疾病等领域应用广泛，其作用靶点多为DNA聚合酶、RNA聚合酶、RNA逆转录酶。核苷类药物一般模拟天然核苷的结构，竞争性地作用于酶活性中心，嵌入正在合成的DNA或RNA链中，干扰核酸代谢。核苷类药物进入细胞后在酶的作用下经三步磷酸化，得到具有生物活性的三磷酸衍生物而发挥药效，其中单磷酸化是限速步骤，因此通常在核苷类药物中直接引入单磷酸或磷酸酯基团。但早期设计的磷酸或磷酸酯衍生物因其极性大难以通过细胞膜，磷-氧键代谢稳定性较差等限制了应用。因此，为了解决类药性问题，在核苷类药物的设计中，前药策略被广泛采用。

ProTide前药技术的设计原理是将核苷磷酸/磷酸类药物分别通过磷酯键/磷酰胺键(芳基模块/氨基酸酯基模块)与极性基团连接形成磷酯/磷酰胺前药，通过掩蔽极性基团来降低分子极性增加透膜性，当前药吸收进入体内后再经特定酶水解释放原型药物(ACSMed.Chem.Lett.2019,10,2-5.)。FDA已批准三个ProTide前药：用于治疗乙肝的替诺福韦艾拉酚胺(Tenefovir Alafenamide，TAF)、治疗慢性丙肝的索非布韦(Sofosbuvir)和治疗新冠肺炎的瑞德西韦(Remdesivir)。

吉西他滨是一种嘧啶类抗肿瘤药物，其主要代谢物在细胞内掺入DNA并作用于G1/S期，其还能通过抑制核苷酸还原酶导致细胞内脱氧核苷三磷酸酯的减少(Br JCancer.1996,73,101.)。但核苷类抗肿瘤药物容易出现耐药性，其ProTide前药能够减少耐药发生，具有良好的抗肿瘤作用(J.Med.Chem.2014,57,1531-1542.)。

发明内容

本发明提供了一种吉西他滨环磷酸酯前药及其制备方法和应用。通过药理学实验证明，本发明得到的吉西他滨环磷酸酯前药具有显著的抗肿瘤作用。

为实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：

本发明提供了一种吉西他滨环磷酸酯前药，或其光学异构体、非对映异构体、消旋体或三者的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、氘代物，具有如下通式的结构：

其中：

R选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苄基或苯环取代的苄基。

进一步的：所述吉西他滨环磷酸酯前药具体为ZL-20、ZL-22、ZL-34、ZL-42、ZL-64、ZL-65、ZL-66、ZL-67、ZL-68，其结构式分别如下：

本发明还提供了所述的吉西他滨环磷酸酯前药的制备方法，包括如下步骤：

(1)吉西他滨与TMSCl反应保护羟基得到化合物A；化合物A在吡啶溶液中与DMTrCl反应保护氨基得到化合物B；化合物B在氟化铵作用下脱除硅烷保护基得到化合物C；

(2)化合物C与三氯氧磷、乙醇酸甲酯在NMI的作用下反应得到化合物D；

(3)化合物D在酸性溶液中脱除DMTr保护基，在成盐后得到所述吉西他滨环磷酸酯前药；