[发明专利]一种制备伊帕瑞林的方法

说明书

本发明公开了一种制备伊帕瑞林的方法，属于多肽的制备技术领域，具体涉及采用了含有2‑(乙烯氧基)乙胺和二丙二醇丁醚的DMA‑DCM混合液对Rink‑Amide‑AM树脂进行处理，然后按伊帕瑞林上基团的顺序添加氨基酸类试剂进行合成，最后采用切割试剂对合成的含有伊帕瑞林的树脂进行切割，分离纯化后得到伊帕瑞林，因而具有如下有益效果：本发明方法对Rink‑Amide‑AM树脂的首个氨基酸的取代度高，为伊帕瑞林的高产率制备打下基础，在合成得到伊帕瑞林‑树脂后，采用含有巯基乙醇和3‑巯基‑4‑苯基‑1,2,4‑三唑的切割试剂进行切割后，具有好的切割效果。

技术领域

本发明属于多肽的制备技术领域，具体涉及一种制备伊帕瑞林的方法。

背景技术

生长激素释放肽（GHRP）是一类人工合成的含D型氨基酸的短肽，能够特异性的刺激生长激素的分泌。已证实生长激素释放肽及生长激素释放肽模拟化合物受限于血清半衰期，因此不适用于治疗GI动力失调症。与生长激素释放肽和GHRP-6相比，伊帕瑞林在人体中的血清半衰期经证明为3-6.5小时。

伊帕瑞林：α-甲基丙氨酸-L-组氨酸-D-β-(2-萘基)-丙氨酸-D-苯丙氨酸-L-赖氨酰胺。

发明内容

本发明的目的在于提供一种可以提高伊帕瑞林产率、伊帕瑞林纯度高的制备伊帕瑞林的方法。

本发明为实现上述目的所采取的技术方案为：

一种制备伊帕瑞林的方法，包括：

将Rink-Amide-AM树脂置于前处理液中处理；前处理液为含有2-(乙烯氧基)乙胺、二丙二醇丁醚的DMA-DCM混合液；

将上述处理后的Rink-Amide-AM树脂经DBLK溶液脱保护处理后，与经Fmoc基团保护的氨基酸类试剂反应连接氨基酸类试剂，并重复脱保护处理与连接氨基酸类试剂至得到伊帕瑞林-树脂；氨基酸类试剂的使用顺序为伊帕瑞林的结构顺序，连接的首个氨基酸类试剂为Fmoc-L-Lys(Boc)-OH；

采用切割试剂对伊帕瑞林-树脂进行切割并纯化得到伊帕瑞林。采用固相合成多肽时，首先需要对固相树脂溶胀处理，固相树脂溶胀后，树脂内部的网络空间增大，树脂表面与树脂内部反应基与溶液中的活性基团的碰撞机会越多，从而在树脂上得到更多的目标多肽，因此，树脂的溶胀度越高，则意味则更高的目标多肽产物，而树脂上成功得到目标多肽后，需要采用切割试剂将目标多肽完全切割下来，切割效率受到切割条件的影响，基于以上原理，本发明发现，在采用DMA和DCM的混合液对Rink-Amide-AM树脂处理后，可以用于合成伊帕瑞林，在DMA-DCM混合液中加入2-(乙烯氧基)乙胺、二丙二醇丁醚后，经上述前处理液处理后的Rink-Amide-AM树脂对伊帕瑞林的合成产率更高，表明2-(乙烯氧基)乙胺和二丙二醇丁醚在DMA-DCM混合液中，具有提高Rink-Amide-AM树脂溶胀的性能。

优选地，前处理液中DCM的使用量为DMA的80-120wt%。

优选地，前处理液中2-(乙烯氧基)乙胺的使用量为DMA的3-9wt%，前处理液中二丙二醇丁醚的使用量为DMA的1-4wt%。

优选地，切割试剂为三氟乙酸与苯甲醚的混合液。

优选地，切割试剂为三氟乙酸、巯基乙醇和3-巯基-4-苯基-1,2,4-三唑的混合液。

优选地，连接氨基酸类试剂的反应均处于氮气氛围下。

优选地，连接氨基酸类试剂经含有HOBt和DIC的DMF溶液活化处理后使用。

优选地，HOBt的使用量为DMF的15-25wt%。

优选地，DIC的使用量为DMF的15-20wt%。