[发明专利]一种肿瘤微环境异质性评价方法

说明书

本发明公开了一种肿瘤微环境异质性评价方法，实现自动化检测Ki67免疫组化图像中的阴阳性细胞核，并定量计算空间异质性，用于评价肿瘤微环境。本发明通过自动标注生成算法实现快速构建有标注数据集，用于细胞核自动检测模型的训练，使用细胞检测模型检测并分类待评估区域的所有细胞，网格划分待评估区域，分别统计每个网格内的阳核比和阴核比，将阴阳性细胞核看做不同的群落使用Morisita‑Horn指数定量评估空间分布。本发明能够快速计算大量病理图像中阴阳性细胞核个数，同时本发明对于异质性的评估更加精确客观，有利于研究人员对肿瘤的微环境进行更进一步的分析。

技术领域

本发明涉及一种肿瘤微环境异质性评价方法，属于数字病理图像处理领域。

背景技术

Ki67是一种细胞核抗原，在病理学中通常使用免疫组化的方式标记Ki67以便直观地观察到组织细胞是否处在有丝分裂的活跃期。Ki67指数是通过统计处在增值分裂阶段的细胞的数量占比来判断肿瘤组织的活跃程度的重要指标。实际操作中，医生会通过在阳性表达最高的区域计数500～1000个细胞给出Ki67指数。

肿瘤的发生、生长和转移都和肿瘤细胞所处的内外环境紧密相关，包括了肿瘤细胞、免疫细胞等各种细胞，同时也包括了细胞间质、生物分子。对研究肿瘤的发生、发展、转移有重要意义，也对肿瘤的诊断和预后有重要作用。其中肿瘤组织中阴阳性细胞的空间分布是微环境的重要评判标准。目前基于免疫组化图像对于细胞空间分布的研究通常仅限于计算Ki67指数，对于阴阳性细胞空间分布的评价通常取决于医师的主观描述，这种方式得到的结果完全受经验和主观判断影响，不同医师的判读结果会存在较大的差异。

中国专利CN111583185A、中国专利CN112215790A分别通过传统数字图像算法和深度学习算法实现了对免疫组化图像的Ki67指数计算，虽然在计数上较为依赖精确的阴阳性细胞核的染色区间和大量的专家标注，但证明了自动化计数阴阳性细胞核的可行性。

发明内容

本发明的目的是：提出一种自动化肿瘤细胞空间分布的客观评价方法。

为了达到上述目的，本发明的技术方案是提供了一种肿瘤微环境异质性评价方法，其特征在于，具体包括以下步骤：

步骤1、获取数字病理切片图像，通过专家粗标注和自动化边界框生成算法得到带细胞核边界框标注的数据集；

步骤2、对数据集中带标注的数字病理切片图像做切图，并通过旋转、翻转、裁切、随机拼接、叠加的方式进行数据增强，将增强后的数据与步骤1得到的数据集合并，构建训练集，并利用该训练集训练细胞检测模型。

步骤3、对实时输入免疫组化病理图像做组织提取，使用训练好的细胞核检测模型做分块预测，并检测阴性细胞核以及阳性细胞核，得到阴性细胞核以及阳性细胞核的个数，具体包括以下步骤：

步骤3-1：获取输入的免疫组化病理图像的缩略图，使用大津法分割组织区域；

步骤3-2：在分割出的组织区域内尽可能大地有重叠切分待预测区域，每个切分出的待预测区域为一个图块；

步骤3-3：将所有切分出的图块分别输入步骤2得到的细胞核检测模型中，得到每张图块的细胞检测结果，在重叠区域通过非极大值抑制筛选重复检测区域；

步骤4、通过网格将每张图块划分成不同区域，并统计每个区域内的阳核比、阴核比并使用Morisita-Horn指数计算异质性，具体包括以下步骤：

步骤4-1：按照设定的用于评估异质性的单位大小的网格将步骤3获得的图块划分成不同的区域，依次统计每个区域内的阴阳性细胞核个数，其中，单位大小越小，则最终所得的评估结果就越精确；

步骤4-2：计算所有区域的阴核占比和阳核占比，第i个区域的阴核占比和阳核占比分别表示为i＝1，2，...，R，R表示待评估异质性的所有区域的总数；