[发明专利]酵母脱氢酶抑制剂的合成

说明书

本发明涉及酵母脱氢酶抑制剂二羧酸苯及其衍生物的合成方法及表征。包括3，5‑二羧酸苯硼酸和卤代物，在贵金属钯化合物的催化下，碱性条件下缩合，得到相对应的3，5‑二羧酸苯及其衍生物，其结构式如下：式中，R基团为苯及其衍生物、吡啶及其衍生物、噻吩及其衍生物或者呋喃及其衍生物。本发明提供一种合成3，5‑二羧酸苯及其衍生物的通用合成方法，通过连接不同的基团得到具有不同半抑制率(IC₅₀)的一系列化合物，可作为酵母脱氢酶抑制剂。

技术领域

本发明涉及酵母脱氢酶抑制剂二羧酸苯及其衍生物的合成方法及表征。

背景技术

抑制某种氨基酸在体内的生物合成是避免动物受到微生物感染的有效方法之一，当动物体内的生物合成途径获得有效的控制。对于植物病原菌，一些抑制剂不仅能干预动物体正常代谢也能干预侵入的微生物的代谢。L-赖氨酸在植物及细菌内的生物合成是二氨基庚二酸(DAP)作为前体，通过生物酶的脱羧作用机制合成的。然而在真菌和眼虫中，却是经过不同的机制从alpha-氨基己二酸(AAA)合成的。在真菌中发现的酵母氨酸脱氢酶、高柠檬酸合成酶、高乌头酸酶、高异柠檬酸脱氢酶、alpha-氨基己二酸基转移酶、alpha-氨基己二酸基还原酶和酵母氨酸还原酶的各类酶中，酵母氨酸脱氢酶是参与L-赖氨酸生物合成的不可缺少的酶，而L-赖氨酸是构建细胞蛋白质不可缺少的关键物质。酵母氨酸脱氢酶通常在高级动物体内没有被发现，因为高级动物体内的L-赖氨酸生物合成可以通过其他途径来实现。现已明确因此从理论上推测，在不影响植物生长的前提下，有效抑制植物病原真菌的生长是可行的。综上所述，针对真菌病原体设计高选择性的抑制剂控制L-赖氨酸的生物合成是可行的。

研究发现酵母氨酸在链孢霉和酵母菌中从alpha-氨基己二酸(AAA)生物合成L-赖氨酸的过程中一个中间产物。这个生物合成反应机制中的最后一步是在酵母菌脱氢酶的酶催化作用下将酵母氨酸转化成L-赖氨酸和alpha-酮戊二酸酯(反应式-1)。

众所周知水杨酸是有抑酶和抑菌作用的，如对酪氨酸酶有抑制作用。实验结果表明水杨酸对马铃薯多酚氧化酶有明显的抑制作用，半抑制率(IC₅₀)为2.05mmol/L。

苯甲酸一般常作药物或防腐剂使用，有抑制真菌、细菌和霉菌生长的作用。如外用能抗浅部真菌感染。将0.05—0.1％浓度的苯甲酸加入药品制剂或食品作防腐剂，可阻抑细菌和真菌生长。用苯甲酸对8种植物病原真菌的抑制活性进行了研究，其中对黄瓜疫霉病菌离体抗菌活性最高,EC₅₀为24.4011μg/mL,其次为水稻纹枯病菌EC₅₀为62.6459μg/mL,对番茄灰霉病菌、水稻稻瘟病菌、小麦赤霉病菌及苹果斑点落叶病菌的活性相对较弱,EC₅₀分别为111.9009μg/mL、128.4710μg/mL、291.3639μg/mL和312.6817μg/mL,对辣椒炭疽病菌和苹果腐烂病菌基本无活性,EC₅₀均大于500μg/mL。

二酸类衍生物作为植物源杀菌剂也有报道(CN101427678A)，发现使用邻苯二甲酸戊辛酯可对西瓜,南瓜,辣椒等枯萎病,番茄叶霉病,灰霉病等植物的病菌具有明显的杀灭作用,抑制率较高,为我国植物源农药的发展提供了新的途径。

经过多方比较实验，我们发现3，5-二羧酸苯及其衍生物，对植物的病菌灭杀作用也有优异的表现，通过连接不同的基团得到的一系列化合物，半抑制率(IC₅₀)最高可达0.25mmol/L以上。

发明内容

本发明提供合成3，5-二羧酸苯及其衍生物的通用合成方法，通过连接不同的基团得到具有不同半抑制率(IC₅₀)的一系列化合物，可作为酵母脱氢酶抑制剂。

本发明所采用的技术方案为：酵母脱氢酶抑制剂的合成，其特征在于：包括3，5-二羧酸苯硼酸和卤代物，在贵金属钯化合物的催化下，碱性条件下缩合，得到相对应的3，5-二羧酸苯及其衍生物，其结构式如下：