[发明专利]雷公藤红素衍生物及其制备方法与用途

说明书

本发明公开了如式Ⅳ所示的雷公藤红素衍生物，其中，L选自‑(CH₂)_n‑、n为2～7的整数；R选自本发明雷公藤红素衍生物通过静电作用被肿瘤细胞线粒体吸引，在线粒体基质中积聚，引起肿瘤细胞凋亡，其抗肿瘤活性显著优于雷公藤红素。本发明还公开了所述的雷公藤红素衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。

技术领域

本发明属于药物化学和药物治疗学领域，涉及一种雷公藤红素衍生物及其制备方法与在 制备抗癌药物中的应用。

技术背景

癌症是影响人类健康与寿命的主要疾病，现已成为全球重要的公共卫生问题之一。国际 癌症研究报告数据显示，预估2020年全球新发癌症病例1929万例，因癌症死亡人数达995 万。据估计，2020年中国癌症新发病例约456万例，死亡病例300万例。癌症是导致人群 期望寿命损失的首要疾病因素，致使越来越多的人关注癌症的治疗。

最常见的癌症治疗方法主要有手术、化疗、放疗及生物疗法，其中化疗应用最广泛。临 床上用于治疗癌症的药物种类繁多，例如生物烷化剂类、抗代谢类、抗生素类、天然产物 等。目前，已有多种天然活性成分被证实具有抗肿瘤活性，但已上市的活性良好的天然抗癌 药物较少。因此，开发活性优异的天然产物已经成为癌症治疗的迫切需求。

雷公藤红素(Celastrol，CEL)，又名南蛇藤素，是从中药雷公藤根皮中分离得到的五环 三萜类化合物。大量研究发现雷公藤红素具有多种生物活性，如抗炎、抗肿瘤、抗氧化、抗 真菌、抗神经退行性疾病等。其中，雷公藤红素的抗肿瘤活性已成为近年来研究的热点。体 内外活性研究表明，雷公藤红素可以有效抑制多种肿瘤的生长，如多发性骨髓瘤、黑色素 瘤、肝癌、胃癌、前列腺癌、肾癌、非小细胞肺癌、胶质瘤和乳腺癌等，是一种广谱的抗肿 瘤活性化合物。研究表明，雷公藤红素可以调节多种靶点，发挥其抗肿瘤作用。

尽管雷公藤红素具有较明确的抗肿瘤活性，但其活性及成药性均有待提高，也一直制约 着其发展。因此，以其为先导物进行结构修饰改造，寻找活性更强、成药性更佳、具有靶向 性的衍生物非常必要。

发明内容

尽管CEL具有不错的抗肿瘤活性，但其无明确的靶向性。肿瘤细胞线粒体膜电位高于 正常细胞，其内膜电位约为-180mV，对亲脂性的阳离子具有很强的吸引力。因此，本发明的目的在于将三苯基膦或三环己基膦引入CEL得到一类连接离域亲脂阳离子的雷公藤红素衍生物，通过亲脂性阳离子三苯基膦和三环己基膦，使雷公藤红素衍生物通过静电作用被肿 瘤细胞线粒体吸引，在线粒体基质中积聚，引起肿瘤细胞凋亡。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种如式Ⅳ所示的雷公藤红素衍生物：

其中，L选自饱和烷烃链-(CH₂)_n-、不饱和芳香烃片段n为 2～7的整数；

R选自

优选的，n为3～5的整数。

作为本发明所述的雷公藤红素衍生物的其中一个优选技术方案，所述的雷公藤红素衍生 物为如式Ⅰ所示的雷公藤红素三苯基膦衍生物：

其中，L选自饱和烷烃链-(CH₂)_n-、不饱和芳香烃片段

n为2～7的整数，优选为3～5的整数。

作为本发明所述的雷公藤红素衍生物的其中一个优选技术方案，所述的雷公藤红素衍生 物为如式Ⅱ所示的雷公藤红素三环己基膦衍生物：

其中，L选自饱和烷烃链-(CH₂)_n-、不饱和芳香烃片段