[发明专利]一种植物源7-酮基石胆酸的制备方法

说明书

本发明提供一种植物源7‑酮基石胆酸的制备方法，包括以式I所示的3,7‑二酮‑5β‑胆甾烷‑24‑酸为原料，在3α还原酶和包含碱水的体系中反应生成如式II所述的7‑酮基石胆酸。本发明以植物源发酵产物BA经过一系列合成制备的3,7‑二酮‑5β‑胆甾烷‑24‑酸为起始物料，打通了植物源全合成路线，打破了动物源的垄断地位。本发明的起始原料来源广泛，无动物源遗传病毒携带的可能性。本发明使用3α还原酶，利用酶的高度专一性特性，选择性还原效果好，无3β羟基异构体存在，同时该工艺通过碱水和甘油/2‑甲基四氢呋喃体系反应，安全、环保，化合物II收率较高，纯度较好。

技术领域

本发明属于有机化学合成/药物合成技术领域，具体涉及一种植物源7-酮基石胆酸的制备方法。

背景技术

7-酮基石胆酸(3α-羟基7-酮-5β-胆甾烷-24-酸)化学式为C₂₄H₃₈O₄，其结构式如下：

7-酮基石胆酸是一种重要的药物中间体，为制备鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、奥贝胆酸、牛磺熊去氧胆酸等多种胆酸类药物的主要起始原料。

熊去氧胆酸为一种重要的肝胆科药物，对于胆囊胆固醇结石，胆汁淤积性肝病，胆汁反流性胃炎等多种肝胆类疾病有明确疗效，古老的熊去氧胆酸的制备方案主要从熊胆中提取，近年来直接从熊胆提取熊去氧胆酸的方案由于资源的限制逐渐被化学合成熊去氧胆酸的方案所替代，而目前几乎所有熊去氧胆酸的化学合成工艺均需要直接或者间接的以7-酮基石胆酸为起始原料。

奥贝胆酸为一种新型的胆酸类衍生化药物，其可以激动体内的法尼醇X受体，通过多种机制直接调节胆汁酸相关基因来影响胆汁酸的合成、分泌、转运和吸收，对于原发性胆汁性肝硬化，非酒精性脂肪性肝病，慢性胆汁酸性腹泻等多种肝胆类疾病有明确疗效，其制备完全来源于化学合成，而目前几乎所有的奥贝胆酸化学合成方案均是以7-酮基石胆酸为起始原料。

因此7-酮基石胆酸在多种胆酸类药物的制备上都起着至关重要的作用。

7-酮基石胆酸主要通过两种路线制备：以鹅去氧胆酸为原料，用氧化剂选择性还原7位制备(CN201610969854、CN201910327982、CN201710008586、CN201810195150、CN201110217907)；以胆酸为原料，经过7α-羟基的选择性氧化、侧链羧基的酯化、3α-羟基的酯化、12α-羟基的甲磺酸酯化、消除、加氢、水解等反应合成制备(CN201710224278、

现有技术中的方法制备7-酮基石胆酸存在如下技术问题：以前7-酮基石胆酸主要是从动物内脏中提取鹅去氧胆酸或者胆酸经过一系列化学合成制备，提取的鹅去氧胆酸和胆酸来源局限，一般纯度不高，且可能携带病毒带入下游成品中，对人体造成一定的影响。

因此，本领域需要一种新的7-酮基石胆酸的制备方法。

发明内容

本发明提供一种植物源7-酮基石胆酸的制备方法，包括以式I所示的3,7-二酮-5β-胆甾烷-24-酸为原料，在3α还原酶和包含碱水的体系中反应生成如式II所述的7-酮基石胆酸。

在一种具体的实施方式中，所述包含碱水的体系中包含使用氢氧化钠水溶液溶解式I所述化合物。

在一种具体的实施方式中，反应器中加入式I所述化合物和水，向其中加入氢氧化钠水溶液并调节溶液pH＝13～14，溶清后加入盐酸调节pH＝8～9，在温度为30～35℃时，加入葡萄糖、3α还原酶、葡萄糖脱氢酶、辅酶一和辅酶二，并用氢氧化钠水溶液调节溶液pH＝7～8进行反应，得到式II所述7-酮基石胆酸。

在一种具体的实施方式中，所述包含碱水的体系中包含使用甘油和氢氧化钠水溶液溶解式I所述化合物。