[发明专利]一种植物源7-酮基石胆酸异构体杂质的制备方法

说明书

本发明提供一种植物源7‑酮基石胆酸异构体杂质的制备方法，所述7‑酮基石胆酸异构体杂质即3α‑羟基‑7‑酮‑5α‑胆甾烷‑24‑酸；所述制备方法包括选用如式I所示原料经加氢反应、氧化反应和还原反应得到所述7‑酮基石胆酸异构体杂质。本发明找到了一种合适的制备7‑酮基石胆酸异构体杂质的方法，为进一步控制7‑酮基石胆酸产品质量开辟了道路。同时，本发明的实验条件温和，生产过程的试剂均毒性小，污染小，生产成本低，可操作性强。

技术领域

本发明属于有机化学合成/药物合成技术领域，具体涉及一种植物源7-酮基石胆酸异构体杂质的制备方法。

背景技术

7-酮基石胆酸(3α-羟基7-酮-5β-胆甾烷-24-酸)化学式为C₂₄H₃₈O₄，其结构式如下：

7-酮基石胆酸是一种重要的药物中间体，为制备鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、奥贝胆酸、牛磺熊去氧胆酸等多种胆酸类药物的主要起始原料。7-酮基石胆酸中5位氢原子为β位。

从动物内脏中提取的鹅去氧胆酸及胆酸结构中5位氢原子为β位，但是以植物源发酵产物BA(21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮)经过一系列合成制备的3,7-二酮-5β-胆甾烷-24-酸存在异构体3,7-二酮-5α-胆甾烷-24-酸，其制备路线的最后几步如下所示：

该杂质与目标产物极性差别较小，仅仅是5位氢原子结构位置的区别，很难通过常规原料杂质分离纯化的方法得到纯净的对照品。

在使用3,7-二酮-5β-胆甾烷-24-酸制备7-酮基石胆酸时，该杂质3,7-二酮-5α-胆甾烷-24-酸会生成7-酮基石胆酸的异构体，进而影响目标产物7-酮基石胆酸的质量。

然而，在现有技术中，7-酮基石胆酸异构体(即3α-羟基7-酮-5α-胆甾烷-24-酸)的合成方法并没有相关报道，此异构体与7-酮基石胆酸非常类似，仅仅是5位氢原子位置差异，很难通过常规原料杂质分离纯化的方法得到纯净的对照品。

也就是说，7-酮基石胆酸异构体(3α-羟基-7-酮-5α-胆甾烷-24-酸)在制备植物源7-酮基石胆酸的过程中可能出现，它作为7-酮基石胆酸的副产物会严重影响7-酮基石胆酸的质量。因此，7-酮基石胆酸中严格控制此杂质含量具有重要意义。但是，严格控制7-酮基石胆酸产品质量需要对产品杂质进行检测，需要此杂质作为研究对照品。

因此，本领域需要一种合成7-酮基石胆酸异构体杂质的方法。

发明内容

因此，本发明提供一种植物源7-酮基石胆酸异构体杂质的制备方法，所述7-酮基石胆酸异构体杂质即3α-羟基-7-酮-5α-胆甾烷-24-酸；所述制备方法包括选用如式I所示原料经加氢反应、氧化反应和还原反应得到所述7-酮基石胆酸异构体杂质。

在一种具体的实施方式中，所述制备方法包括如下步骤：

第一步：选用如式I所示原料经加氢反应得到如式II所示中间体；

第二步：式II所示中间体经氧化得到式III所示中间体；

第三步：式III所示中间体经3α还原酶还原得到式IV所示的7-酮基石胆酸异构体杂质。

本发明中，因原料I化合物的选取，使得加氢反应、氧化反应及还原反应后形成该7-酮基石胆酸异构体杂质，而不是7-酮基石胆酸。也就是说，正因为该原料化合物I的选取，使得在加氢后，中间体II的5位上形成α氢，而不是形成β氢。

在一种具体的实施方式中，所述式I所示原料为如下式M所示化合物用氢氧化钠水溶液对侧链进行水解得到。