[发明专利]吡啶酰胺铑配合物及其合成方法和应用

说明书

本发明公开了一系列吡啶酰胺铑配合物及其合成方法和应用。所述的吡啶酰胺铑配合物是由含吡唑取代单元的吡啶酰胺衍生物和三氯化铑在由氯仿和甲醇或者是由乙腈和甲醇组成的混合溶剂中加热反应而得。合成路线简单，原料易得，产率较高。申请人的试验结果表明，这些配合物对多种肿瘤细胞株具有显著的抗增殖作用，多数配合物的活性显著高于顺铂，有望开发成抗肿瘤药物。

技术领域

本发明涉及吡啶酰胺铑配合物及其合成方法和应用，属于医药技术领域。

背景技术

吡唑，一个五元简单芳香环，由相邻位置的两个氮原子组成。吡唑环在农业生产方面的应用广泛，吡唑类化合物具有优异的杀虫、杀螨等活性，因此吡唑杂环被广泛地引入到农药化合物分子中。如公布号为CN110467599A的发明专利，公开了一种含取代吡啶单元的吡唑酰胺，以吡唑酰氯中间体与取代基吡啶甲基胺缩合得到。该发明指出其所述含取代吡啶单元的吡唑酰胺对有害昆虫显示出有效的防治效果，可用于制备农业、园艺等领域的杀虫剂。

吡啶酰胺和吡唑单元在一个结构中的组合已被证明在药物作用和可调的构效关系(SAR)中提供协同效应。来自美国辉瑞公司的最新研究人员报道，吡唑并吡啶衍生物提供了酪蛋白激酶1(CK1)的有效抑制剂(10.1039/C5RA15366B)。公布号为CN111440174A的发明专利公开了一种吡啶酰胺类化合物，具体是以3-氨基吡唑和乙酰乙酸乙酯衍生物为原料合成中间体吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物，再经过氯代、成醚、还原和成酰胺反应所得。该发明同时测试了吡啶酰胺类化合物对多种肿瘤细胞株的体外抑制活性，但结果显示其抗肿瘤活性并不理想。

目前尚未见有含吡唑取代单元的吡啶酰胺衍生物及以其为配体的铑配合物的合成及应用的相关报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一系列结构新颖的吡啶酰胺铑配合物，以及它们的合成方法和应用。

本发明所述的吡啶酰胺铑配合物为具有下述式1～8所示结构的配合物或其药效学上可接受的盐：

本发明所述吡啶酰胺铑配合物的合成方法为：取下述式(I)所示吡啶酰胺衍生物和三氯化铑置于混合溶剂中，于加热条件下反应，得到目标配合物；

其中，

R₁＝R₂＝CH₃,R₃＝H；或者是

R₁＝R₂＝CH(CH₃)₂,R₃＝H；或者是

R₁＝R₂＝CF₃,R₃＝H；或者是

R₁＝R₂＝CH₃,R₃＝(CH₂)₃CH₃；或者是

R₂＝CF₃,R₃＝H；或者是

R₂＝CF₃,R₃＝H；或者是

R₃＝H；或者是

R₂＝CH₃,R₃＝H；

在合成配合物1和配合物3时，所述的混合溶剂为氯仿和甲醇的组合；