[发明专利]一种分子包裹萘莫司他及其在治疗三阴性乳腺癌中的应用

说明书

本发明提供一种分子包裹萘莫司他及其在治疗三阴性乳腺癌中的应用，属于医药技术领域。萘莫司他与递送载体mATF‑HSA结合形成大分子复合物mATF‑HSA:NM，该复合物能够显著抑制乳腺癌细胞的生长和增殖，诱导乳腺癌细胞的调亡，抑制乳腺癌细胞的侵袭和转移，提高了萘莫司他对乳腺癌的疗效，可应用于乳腺癌的防治方面。另外，进一步研究发现萘莫司他通过抑制尿激酶这一丝氨酸蛋白酶从而达到了抑制乳腺癌的增值和转移。本发明不仅提供了萘莫司他的一种新应用，为萘莫司他的应用提供了新的领域，而且还提供了萘莫司他抑制乳腺癌增值和转移的机理，为乳腺癌的治疗提供了一种新的治疗药物和治疗途径。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种分子包裹萘莫司他及其在治疗三阴性乳腺癌中的应用。

背景技术

萘莫司他（Nafamostat，NM）是一种成熟的合成丝氨酸蛋白酶抑制剂，其结构式为：

该药物已被证明是弥散性血管内凝血，全身性炎症反应和胰腺炎的有效治疗药物。据报道萘莫司他还通过抑制核因子κB（NF-κB）活化在实验性胰腺癌模型中产生有效结果。由于萘莫司他已经被批准作为治疗药物并且其安全性已经确定为高剂量，因此其在一些癌症类型中的抗癌活性在与化疗或其他抗癌联合时可产生有益效果。在具有高相关死亡率的胰腺癌中，体外评估了萘莫司他与吉西他滨或奥沙利铂的组合的协同作用，然而，尚未有专利报道萘莫司他在乳腺癌中的治疗作用。

尿激酶（uPA）是一种细胞外的丝氨酸蛋白水解酶，血浆中的生理浓度约为 2 ng/ml，其半衰期为3-5 min。尿激酶参与了许多生理和病理过程，如纤维蛋白块的降解、炎症细胞的迁移、创伤的愈合、受精过程、血管外血肿的消散、肿瘤细胞的侵袭和转移等。目前关于尿激酶的研究主要集中在血栓溶解和肿瘤转移两个方面。一些肿瘤细胞能够合成并分泌尿激酶激活细胞周围的纤溶酶原来降解肿瘤细胞的胞外基质和基底膜，肿瘤细胞因失去固定而进行迁移，导致肿瘤细胞的侵袭和转移，形成恶性肿瘤。研究表明，尿激酶及其受体（uPAR）是抗癌药物的一个有效靶点，抑制uPA/uPAR的相互作用能够抑制肿瘤的侵袭和转移。因此尿激酶的研究对于癌症的临床预后和抗癌转移具有重要的意义。

乳腺癌是一种复杂且异质性的恶性疾病，在全世界范围内导致女性癌症相关死亡的主要部分。其中三阴性乳腺癌（TNBC）占所有乳腺癌的10-20％。与其他类型的乳腺癌相比，这种类型的癌症在性质上具有高度侵袭性，并且导致转移性病例的比例较高。不幸的是，因为尚未确定TNBC的经验证的分子靶标，即使是目前标准的化学治疗方案通常也会受到短期反应和抵抗有效性的限制。因此，TNBC 的划时代治疗的发展代表了提高乳腺癌患者总体存活率的最大挑战之一。根据最近的研究，涉及化学治疗药物和新型靶向药物（如血管生成和表皮生长因子受体抑制剂）的联合治疗方法可能是一种有益的策略。此外，了解癌症侵袭和转移的机制以及控制转移的药物的开发可能会降低 TNBC 相关的死亡率。

在本发明中，通过药物载体与萘莫司他形成大分子复合物的方式，来提高萘莫司他靶向肿瘤的能力以及防止其被水解。我们采用重组蛋白mATF-HSA作为萘莫司他的药物载体，在大量的药物载体中，人血清白蛋白（HSA）是一种理想的药物载体，其在人体血液中大量存在，是一种天然的药物载体，这就避免了非天然药物载体所造成的生物相容性差的问题。尿激酶是尿激酶受体的天然配体，它们之间有非常强的结合力（解离常数在nM数量级以下），ATF结构域是尿激酶中主要与受体结合的区域，对尿激酶与尿激酶受体的结合起到主导的作用。由于肿瘤细胞会过量表达尿激酶受体，所以，可以利用ATF特异性结合到肿瘤部位的尿激酶受体，起到对肿瘤的靶向作用。另外，我们对萘莫司他进行的负载是通过非共价的结合方式，这就避免了萘莫司他结构的改变所造成的药物代谢和药物疗效方面的不确定性。该发明通过制备mATF-HSA:NM这一大分子复合物来提高NM对三阴性乳腺癌的治疗效果，为三阴性乳腺癌的药物研发提供一个新思路。

发明内容