[发明专利]一种伊多塞班及其中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种伊多塞班及其中间体的制备方法，该伊多塞班中间体4,5,6,7‑四氢‑5‑甲基‑噻唑并[5,4‑c]吡啶‑2‑羧酸盐酸盐的制备方法包括：使3‑溴‑1‑甲基‑哌啶‑4‑酮和硫代草酰胺乙酯在碱存在下、在溶剂中、在反应温度为50‑85℃下经缩合反应，生成5‑甲基‑4,5,6,7‑四氢噻唑并[5,4‑c]吡啶‑2‑羧酸乙酯，然后水解，盐酸化，即生成；及包含上述制备4,5,6,7‑四氢‑5‑甲基‑噻唑并[5,4‑c]吡啶‑2‑羧酸盐酸盐步骤的伊多塞班的制备方法；本发明方法与现有文献方法相比，该方法具有反应步骤短、收率高、后处理简单等优点，且反应过程可控，安全性较高，适于规模化生产。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种伊多塞班及其中间体的制备方法。

背景技术

伊多塞班Edoxaban(DU-176)是口服的FXa抑制剂，临床开发用于中风预防。其中4,5,6,7-四氢-5-甲基-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸盐酸盐是合成伊多塞班的重要中间体。目前合成该化合物的方法主要有以下三种：

(1)以3-溴-1-甲基-哌啶-4-酮和硫脲为原料一步缩合合成4,5,6,7-四氢-5-甲基-2-氨基噻唑并[5,4-c]吡啶，其经桑德迈尔反应和脱卤反应生成4,5,6,7-四氢-5-甲基噻唑并[5,4-c]吡啶。该中间体再与三氯代乙酰氯经一系列转化生成最终的目标产物，

(2)以3-溴-1-甲基-哌啶-4-酮、硫粉和氨基腈为原料一步缩合合成4,5,6,7-四氢-5-甲基-2-氨基噻唑并[5,4-c]吡啶。其经桑德迈尔反应合成4,5,6,7-四氢-5-甲基-2-溴噻唑并[5,4-c]吡啶。该中间体再与甲酸苯酯经一系列转化生成最终的目标产物，

(3)首先通过方法(2)路径合成4,5,6,7-四氢-5-甲基-2-溴噻唑并[5,4-c]吡啶，其再与CO₂反应制备最终的目标产物，

然而，上述三种方法都存在步骤长，后处理麻烦，收率不高的问题(总收率基本小于40％)，且三种方法都需要进行桑德迈尔反应，危险性较高，不易大规模生产。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种改进的兼具步骤短、收率高、后处理简单和安全性好的制备4,5,6,7-四氢-5-甲基-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸盐酸盐的方法。

本发明同时还提供了一种伊多塞班的制备方法。

为达到上述目的，本发明采用的一种技术方案是：

一种4,5,6,7-四氢-5-甲基-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸盐酸盐的制备方法，所述制备方法包括：

(1)使3-溴-1-甲基-哌啶-4-酮和硫代草酰胺乙酯在碱存在下、在溶剂中、在反应温度为50-85℃下经缩合反应，生成5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸乙酯；

(2)使5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸乙酯经水解，盐酸化，生成所述4,5,6,7-四氢-5-甲基-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸盐酸盐；

根据本发明的一些优选方面，步骤(1)中，所述碱为选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾和三乙胺中的一种或多种的组合，在碱存在下进行该缩合反应能够显著提升反应收率。

根据本发明的一些优选方面，步骤(1)中，控制所述缩合反应的反应时间为6-16h。