[发明专利]稳定的R-氯胺酮药物组合物

说明书

本发明提供一种稳定的R‑氯胺酮药物组合物及其药物制剂，其含有水和R‑氯胺酮，且不含有络合剂，但仍具有良好的药学稳定性。

技术领域

本发明属于医药卫生技术领域，具体涉及经鼻给药的R-氯胺酮药物组合物和药物制剂。

背景技术

氯胺酮(Ketamine)，一种NMDA受体拮抗剂，其于1963年被首次发现并加以开发，1970年美国食品药品管理局(FDA)批准上市后，被临床上广泛用作麻醉剂。GB1330878A中披露了氯胺酮的两种光学异构体，即S-氯胺酮(也称艾司氯胺酮、艾氯胺酮、L-氯胺酮、(-)-氯胺酮、Esketamine、(S)-Ketamine、l-Ketamine、(-)-Ketamine，CAS号33643-46-8)和R-氯胺酮(也称D-氯胺酮、(+)-氯胺酮、arketamine、R-Ketamine、d-Ketamine、(+)-Ketamine，CAS号33643-49-1)。

Janssen就S-氯胺酮开发了适应症为难治性抑郁症(TRD，其定义为使用两种以上不同化学结构的抗抑郁药物治疗无效或效果不佳的抑郁症患者)的鼻喷制剂。该药物获得FDA两项突破性疗法认证，一个是用于耐药性抑郁症(treatment-resistant depression，2013)，另一个是有严重自杀倾向的重度抑郁症(2016)，目前已经FDA批准上市，商品名SPRAVATO。

CHIBA UNIVERSITY在WO2015037248的PCT专利申请中披露了R-氯胺酮的抑郁症治疗潜力，其在小鼠上的注射给药对比试验显示，注射给药R-氯胺酮相比于注射给药S-氯胺酮具有更低的副作用和相当或更好的作用效果。

恒瑞就R-氯胺酮正在进行适应症为抑郁症的盐酸(R)-氯胺酮鼻喷剂药物开发，2019年09月19日的公示信息显示其处于1期临床阶段。

Janssen的中国专利申请CN105073103A、CN105073096 A、CN111297803 A和CN111643449A中均分别公开了一种S-氯胺酮的经鼻给药药物组合物，披露了S-氯胺酮的核心处方“S-盐酸氯胺酮约161.4mg/mL、一水合柠檬酸约1.5mg/mL、依地酸二钠约0.12mg/mL、氢氧化钠至pH4.5、注射用水至1mL”。其中依地酸二钠作为抗氧剂(此处作用也可称络合剂)用于确保组合物的稳定性，使组合物在40℃下六个月后仍然稳定。

Janssen的S-氯胺酮鼻喷制剂产品SPRAVATO的药物标签中也载明了其处方组成为“S-盐酸氯胺酮、柠檬酸一水合物、EDTA-2Na、氢氧化钠、注射用水”。也即通过以上，Janssen的S-氯胺酮产品和CN105073103A等相关专利中均提示了需要添加EDTA或其盐来提升制剂稳定性。

Janssen的S-氯胺酮产品和CN105073103A等相关专利中无R-氯胺酮的相关信息披露。CHIBA UNIVERSITY在WO2015037248的R-氯胺酮的抑郁症治疗潜力研究中进行了R-氯胺酮注射剂相关研究，但并未涉及R-氯胺酮经鼻制剂相关的药学研究。

发明内容

本发明目的在于提供一种稳定的R-氯胺酮药物组合物，以及其涉及的稳定的R-氯胺酮药物制剂。该药物组合物和药物制剂特别的在不含有EDTA-2Na的情况下，仍具有良好的稳定性。所述稳定的R-氯胺酮药物组合物适用于经粘膜给药，特别是经鼻给药。粘膜包括但不限制于鼻腔粘膜、口腔粘膜，经鼻腔给药的方式可以是鼻喷剂给药。

不同于通常教导，本发明的研究证实，在含水的R-氯胺酮经鼻药物组合物中，不添加EDTA-2Na，也能具有良好的处方稳定性。

基于此，本发明提供一种适用于R-氯胺酮的经鼻给药药物组合物，包含R-氯胺酮或其盐、水，并且不包含EDTA-2Na。