[发明专利]一种美托洛尔的新晶型及其制备方法

说明书

本发明公开了一种美托洛尔的新晶型，其X‑射线粉末衍射谱图中包含以下2θ衍射角的特征峰：8.03、13.40、17.90、19.66、20.15、21.81，测试误差为±0.2°。该晶型的纯度能达到99.6%以上，收率能达到92.9%以上，且稳定性良好。使用该晶型制备酒石酸美托洛尔和琥珀酸美托洛尔时，能够得到满足ChP2020、USP43和EP10药典要求的产品，单杂＜0.05%，纯度大于99.9%，且产品收率在96%以上。

技术领域

本发明属于化学药品的晶型技术领域，具体涉及美托洛尔的一种新晶型及其制备方法。

背景技术

美托洛尔（Metoprolol），化学名称为1-异丙氨基-3-[4-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇，其结构式如下：

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美托洛尔于1969年由阿斯利康公司研究开发，主要用于高血压、心绞痛的治疗。目前上市的为美托洛尔的两种盐，分别为酒石酸美托洛尔和琥珀酸美托洛尔，其结构式如下：

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酒石酸美托洛尔和琥珀酸美托洛尔是由美托洛尔分别与L-(+)-酒石酸和琥珀酸通过成盐络合得到，即美托洛尔是制备酒石酸美托洛尔和琥珀酸美托洛尔的最后一步中间体，因此，高质量的美托洛尔对于酒石酸美托洛尔和琥珀酸美托洛尔的质量起着至关重要的作用。

中国专利CN102503843A公开了一种美托洛尔盐的制备方法，该专利中，美托洛尔碱（即美托洛尔）由异丙胺与3- [ 4- ( 2-甲氧乙基 ) 苯氧基 ] -1，2- 环氧丙烷反应得到，为油状物，纯度为97.63-98.01%，最大单杂为0.82%，收率为78-85%，由其制备的琥珀酸美托洛尔粗品纯度为99%，最大单杂为0.197%，收率为85%，粗品还需经过一次重结晶其质量才能达到药典标准的要求，由美托洛尔到可药用盐的总收率仅为66.3%。

中国专利CN102633660A中公开了一种琥珀酸美托洛尔的新晶型，该专利中美托洛尔碱（即美托洛尔）由3- ( 对甲氧基乙基苯氧基 -1，2- 环氧乙烷与异丙胺在醇中加热回流反应，旋干反应液后，再加溶剂室温过夜析晶得到。其说明书中并未公开回流反应使用的醇的种类，也未公开析晶过程使用的是何种溶剂，也并没有公开制备得到的美托洛尔碱晶型的任何检测数据。

中国专利CN101607918A公开了一种美托洛尔的制备方法，该专利中美托洛尔碱（即美托洛尔）为在异丙醇存在下，1-（2，3-环氧丙氧基）-4-（2-甲氧基乙基）苯与异丙胺反应，最后用无水甲醇重结晶得到的，未公开制备得到的美托洛尔结晶的任何检测数据。

目前，在美托洛尔的实际生产中大多采用的是制备得到油状物的工艺，制得的油状物只能随制随用，不能长时间储存，给美托洛尔盐的制备造成了很大的不便。

发明内容

本发明的目的是提供一种纯度高、稳定性好、收率高的美托洛尔晶型。

为了实现上述目的，发明人提供了以下技术方案：

一种美托洛尔的晶型，其X-射线粉末衍射谱图中包含以下2θ衍射角的特征峰：8.03、 13.40、 17.90、 19.66、 20.15、 21.81，测试误差为±0.2°。

上述美托洛尔的晶型，其X-射线粉末衍射谱图中包含以下2θ衍射角的特征峰：6.67、8.03、10.03、10.85、13.40、16.13、16.92、17.09、17.90、19.66、20.15、20.46、20.77、21.12、21.80、22.32、23.05、23.61、24.34、24.63、25.69、26.06、27.11、27.41、28.67、29.33、30.38、31.66、32.08、32.68、33.30、33.75、34.21、34.73、35.17、36.45、36.97、37.70、38.13，测试误差为±0.2°。