[发明专利]莫那比拉韦的制备方法

说明书

莫那比拉韦的制备方法，涉及医药技术领域。该方法以胞苷(1)为起始物料，经过羟基保护得到化合物2；化合物2通过异丁酰氯酰化得到双酰化中间体3，化合物3经过区域选择性脱酰化和羟胺化串联反应得到化合物4，最后化合物4脱保护，精制得到成品莫那比拉韦(5)，工艺路线如下：

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种抗病毒药物莫那比拉韦(Molnupiravir)的制备方法。

背景技术

莫那比拉韦(Molnupiravir)(代号MK-4482或EIDD-2801)是美国默沙东公司研发的一种小分子胞苷类抗病毒药物的口服用药。该药物是一种SARS-CoV2聚合酶抑制剂，经研究证实，在动物实验中，莫那比拉韦用于治疗感染SARS-CoV-2的雪貂，能有效抑制病毒，并在24小时内阻止新冠病毒的生长，从而抑制病毒传播。因而研究小组认为，如果莫那比拉韦在人体试验中也能取得类似效果的话，那么接受该口服药物治疗的新冠患者可在一天之内变得无传染性。目前，默沙东公司已开始进行临床试验用于治疗新冠病毒病患，一旦获得成功，该药物将有巨大的市场前景。

莫那比拉韦(Molnupiravir)的化学名为：((2R，3S，4R，5R)-3，4-二氢-5-(4-(羟胺基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)甲基异丁酯，其化学结构式如下：

目前莫那比拉韦(Molnupiravir)的合成方法根据起始原料不同，主要分为两大类：

1、以尿苷为起始原料合成莫那比拉韦(Molnupiravir)的方法，主要报道如下

1.1专利WO2019113462A报道的以尿苷为起始原料合成莫那比拉韦(Molnupiravir) 的合成路线：

该合成路线以尿苷为起始原料，先将双羟基用丙酮叉进行保护，然后和异丁酸酐反应进行酯化，接着与1，2，4-三唑在三氯氧磷作用下进行缩合，再与羟胺试剂反应，最后酸解脱去丙酮叉保护，得到最终产物莫那比拉韦。

该合成路线起始物料尿苷价格较高，且供应有限。中间体与1，2，4-三唑的反应收率仅有29％，羟胺化反应收率也只有60％，严重影响总体收率；且该工艺路线中使用三氯氧磷，毒性较大，会产生大量酸性废水，综合三废多，因此该工艺并不适合工业化大生产。工艺路线如下所示：

1.2 Alexander Steiner、Desiree Znidar等在European Journal of OrganicChemistry上报道对上述专利W02019113462A路线进行了优化。

该优化路线先将尿苷与1，2，4-三唑进行反应，然后进行丙酮叉保护双羟基，再进行酯化、羟胺化，最后脱保护得到最终产物莫那比拉韦。

该路线虽然优化了与1，2，4-三唑反应步骤，整体收率得到大大提高。但是改路线起始物料未改变，且依旧没有避免三氯氧磷的使用，三废多的问题任然没有解决。环保压力大，依然不适合大规模的工业化生产。具体工艺路线如下：

2、以胞苷为起始原料合成莫那比拉韦(Molnupiravir)的方法，主要报道如下

2.1酶催化合成工艺路线：

Vasudevan，N；Ahlqvist，Grace P.等报道了两条酶催化合成莫那比拉韦的工艺路线。两条路线都是以胞苷为起始物料，它们的区别在于合成顺序的变换。其一胞苷先选择性单酯化，再羟胺化时得到75％收率的莫那比拉韦。其二胞苷先进行羟胺化，然后再选择性单酯化时得到37％的莫那比拉韦。