[发明专利]莫那比拉韦的制备方法

权利要求书

1.一种莫那比拉韦(化合物5)的制备方法，包括以下步骤：

第一步，胞苷(1)在酸性条件下与丙酮、2,2-二甲氧基丙烷或者丙酮和2,2-二甲氧基丙烷按一定比例混合的溶剂反应，反应结束，在低温下用碱调节体系为碱性，浓缩，浓缩粗产品直接进行第二步反应；

第二步，往步骤1)的粗产品中加入有机溶剂，再加入碱，和异丁酰卤反应，得到双酰化产物(化合物3)，进行后处理后，得到浓缩物

第三步，往步骤2)浓缩物中加入溶剂和羟胺化试剂反应，反应完毕后进行后处理，得到化合物4；

第四步，化合物4，在含羟胺的酸性条件下反应，脱去丙酮叉保护基，反应完毕后进行后处理，得到莫那比拉韦(化合物5)。

2.如权利要求1所述制备方法，第一步所述丙酮和2,2-二甲氧基丙烷体积比为10：1至1：1。

3.如权利要求1所述制备方法，第三步所述羟胺化试剂为硫酸羟胺、盐酸羟胺或三氟甲磺酸羟胺。

4.如权利要求1所述制备方法，第一步碱的用量以最终的体系pH值为准，pH范围8.0至10.0。

5.如权利要求1所述制备方法，所述第二步的化合物2、碱和异丁酰卤的摩尔比为1.0:2.0:1.0至1.0:5.0:4.0。

6.如权利要求3或4所述制备方法，所述的碱可以是同一种，也可以不同种，如均可以选自碱选自铵、钾、钠、钙和镁氢氧化物，伯胺、仲胺和叔胺。

7.如权利要求5所述制备方法，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺或异丙胺。

8.如权利要求1所述制备方法，所述第三步化合物3和羟胺化试剂摩尔比为1:3至1:10；反应先将体系pH调至7.0至10.0，待双酰化产物转化为单酰化产物，再将体系的pH调至0至5.0。

9.如权利要求1所述制备方法，第四步，所述含羟胺的酸性体系为羟胺的强酸盐，或pH为0至3.0含羟胺的酸性溶液。

10.如权利要求1-8任一所述莫那比拉韦的制备方法，包括以下步骤：

第一步，胞苷(1)在硫酸条件下，与2,2-二甲氧基丙烷反应，进行丙酮叉保护双羟基硫酸盐，在低温下用碱调节体系为碱性，确保丙酮叉保护中间体(化合物2)稳定，然后进行浓缩去除体系中多余的2,2-二甲氧基丙烷和副产物甲醇，浓缩粗产品可以直接进行第二步反应；

第二步，第一步粗产品，加入溶剂，加入碱，和异丁酰氯反应，得到双酰化产物(化合物3)，进行浓缩，萃取，洗涤，浓缩得到油状物，可以直接进行下一步羟胺化反应。

第三步，在第二步浓缩物中加入溶剂，加入硫酸羟胺反应，得到羟胺化产物(化合物4)，然后进行浓缩，萃取，洗涤，浓缩，纯化结晶、过滤、烘干，得到固体化合物4；

第四步，化合物4，在含羟胺的酸性条件下反应，脱去丙酮叉保护基，然后浓缩、萃取、洗涤、浓缩、纯化结晶，得到成品莫那比拉韦；以上合成路线示意如下：