[发明专利]一种盐酸小檗碱的合成制备方法

说明书

本发明属于有机化学领域，涉及一种盐酸小檗碱的合成方法，包括：S1：用5‑卤代邻藜芦醛与胡椒乙胺制得N‑[2‑(3,4‑二亚氧基苯基‑5‑基)乙基]‑1‑(5‑卤代‑2,3‑二甲氧基苄基)甲亚胺；S2：制得2‑(3,4‑二亚氧基苯基)‑N‑(5‑溴‑2,3‑二甲氧基苄基)乙胺；S3：制得2‑(3,4‑二亚氧基苯基)‑N‑(5‑溴‑2,3‑二甲氧基苄基)乙胺盐酸盐；S4：制得12‑卤代小檗碱衍生物；S5：制得小檗碱。本发明摆脱应用副产物邻香兰素合成邻黎芦醛原料的制约，合成5‑取代邻藜芦醛与胡椒乙胺，并利用二者制备盐酸小檗碱，具有原料易得，反应条件温和，操作简便，化学收率高，成本低等优势。

技术领域

本发明属于有机化学领域，涉及天然产物的制备方法，是具体为一种盐酸小檗碱的合成制备方法。

背景技术

盐酸小檗碱(berberine，黄连素)是从黄连、黄柏、三颗针等植物根茎中提取的一种具有众多药理活性的异喹啉类生物碱。在中国传统中成药中使用广泛，具有清热、解毒、泻火等功能。最初于临床上，盐酸小檗碱主要发挥抗菌作用，用于治疗细菌性胃肠道炎症，及细菌性痢疾等适应症。同时对肠易激综合征导致的腹泻方面也表现出良好的疗效效果。近年来人们发现盐酸小檗碱还具有调节血糖和脂质代谢、预防动脉粥样硬化、抗心律失常、抑制肿瘤细胞增殖及抗病毒等方面的活性。因此，黄连素成了国内外天然药物化学领域的研究热点之一。

目前盐酸小檗碱主要有两种制备方法，一种是从药用黄柏、黄连、三颗针等中药材中提取分离得到。另一种应用化学合成的方法，可以邻藜芦醛为原料，与胡椒乙胺经过缩合、偶联、环合等多步反应制备得到。因受植物资源的限制，故化学全合成小檗碱的研究工作具有很髙的经济价值。

早在1980年出版的《全国原料药工艺汇编》中就记载了小檗碱的制备工艺，该工艺以胡椒环为原料，分别经氯甲基化、氰基化、还原制备得到胡椒乙胺，后再与邻藜芦醛经过缩合、还原、关环等多步反应制备得到盐酸小檗碱。

另外在东北制药厂报道的专利ZL01106089.1中也采用的类似路线制备盐酸小檗碱。该工艺以邻苯二酚为原料分别经醚化、氯甲基化、Dazen缩合、脱羧、胺化还原制备得到胡椒乙胺，后再与邻藜芦醛经过缩合、还原、关环等多步反应制备得到盐酸小檗碱。

上述方法具有如下缺陷：1、制备胡椒乙胺的过程中使用了剧毒的氰化钠；2、在合环过程中使用了铜催化剂，导致产生大量含铜废水增加处理成本并污染化境；3、合成步骤相对繁琐，操作复杂；4、邻藜芦醛的制备需要以邻香兰素为原料，但是邻香兰素本身就是一种药物中间体，可以用于合成多种药物及香料，其主要来源于生产香兰素和乙基香兰素的副产物，因此产能低，价格昂贵。

发明内容

鉴于此，有必要针对上述问题提供一种高效、低成本的盐酸小檗碱合成制备方法。通过创新性合成5-取代邻藜芦醛，摆脱应用副产物邻香兰素合成邻黎芦醛原料的制约，并以5-取代邻藜芦醛为原料与胡椒乙胺进一步制备盐酸小檗碱。

本发明是通过以下技术方案实现的：

本发明的一种盐酸小檗碱I的合成方法，其总收率20％。其合成路线如下：

式中R选自Cl、Br、I卤素基团。

基于上述盐酸小檗碱(I)的合成线路图，本发明的一种盐酸小檗碱(I)的合成方法，包括：

S1：用5-卤代邻藜芦醛(即化合物Ⅸ)与胡椒乙胺(即化合物Ⅷ)制得N-[2-(3,4-二亚氧基苯基-5-基)乙基]-1-(5-卤代-2,3-二甲氧基苄基)甲亚胺(即化合物Ⅶ)；

S2：用S1的化合物Ⅶ制得2-(3,4-二亚氧基苯基)-N-(5-溴-2,3-二甲氧基苄基)乙胺(即化合物Ⅵ)；