[发明专利]一种盐酸小檗碱的合成制备方法

权利要求书

1.一种盐酸小檗碱的合成方法，其特征在于，

所述盐酸小檗碱的合成方法，包括：

S1：在除水剂的作用下，将所述化合物Ⅸ与所述化合物Ⅷ在有机溶剂中脱水缩合反应制得化合物Ⅶ；

S2：在硼氢化物还原剂的作用下，在有机溶剂中还原S1所述的化合物Ⅶ制得化合物Ⅵ；

S3：在盐酸乙醚的作用下，在有机溶剂中将S2所述的化合物Ⅵ成盐酸盐反应制得化合物Ⅴ；

S4：用S3的化合物Ⅴ制得12-卤代小檗碱衍生物，即化合物Ⅱ，包括：

S41a：在质子酸的催化并添加除水剂的条件下，将S3所述的化合物Ⅴ与乙二醛单缩醛在有机溶剂中反应制得6-(5-溴-2,3-二甲氧苄基)-5-(二甲氧甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂戊烷[4,5-g]异喹啉，即化合物Ⅳ；

S42a：在酸催化条件下，将S41a所述的化合物Ⅳ在有机溶剂中发生亲电反应关环制得12-卤代二氢小檗碱，即化合物Ⅲ；

S43a：将有机溶剂置于空气环境中，将S42a所述的化合物Ⅲ进行氧化芳构化反应制得化合物Ⅱ；

S5：在钯碳催化及氢源的作用下，将S43a所述的化合物Ⅱ在碱参与下，于有机溶剂中发生氢化反应制得化合物Ⅰ。

2.根据权利要求1所述的盐酸小檗碱的合成方法，其特征在于，

在S41a所述的反应中，

所用的质子酸为无水甲酸、无水乙酸、三氟乙酸、硫酸或盐酸乙醚溶液；

所述化合物V：乙二醛单缩醛：质子酸的摩尔比为1：2~5：5~20；

所用的除水剂为无水硫酸镁、无水硫酸钠或4A MS，且化合物V与除水剂的质量比为1：2~30；

所述的有机溶剂包括四氢呋喃、乙醚、二氧六环、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷中的至少一种；

所述S41a的反应温度为25℃~50℃；反应时间为12~36 h；

在S42a所述的亲电取代反应中，

所述酸为质子酸或路易斯酸；所述质子酸包括浓硫酸、浓盐酸、浓硝酸、磷酸或三氟甲烷磺酸中任一种；所述路易斯酸包括无水三氯化铝、无水三氯化铁、无水四氯化锡或无水氯化锌中任一种；

化合物Ⅳ：酸的摩尔比为1：1.5~8；

反应的溶剂包括甲酸、乙酸或丙酸中的至少一种；

S42a所述的亲电取代反应的反应温度为-20℃~50℃；反应时间为6~18 h；

在S43a所述的芳构化反应中，

所用的有机溶剂包括四氢呋喃、甲醇、乙醚、二氧六环、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷中的至少一种；

S43a所述的芳构化反应的反应温度为25℃~50℃；反应时间为36~72 h。

3.根据权利要求1所述的盐酸小檗碱的合成方法，其特征在于，所述盐酸小檗碱的合成方法，包括：

S1：在除水剂的作用下，将所述化合物Ⅸ与所述化合物Ⅷ在有机溶剂中脱水缩合反应制得化合物Ⅶ；

S2：在硼氢化物还原剂的作用下，在有机溶剂中还原S1所述的化合物Ⅶ制得化合物Ⅵ；

S3：在盐酸乙醚的作用下，在有机溶剂中将S2所述的化合物Ⅵ成盐酸盐反应制得化合物Ⅴ；

S4：在无机质子酸的催化并添加金属无机盐作除水剂的条件下，将S3的化合物Ⅴ与乙二醛在有机酸溶剂中发生关环反应制得化合物Ⅱ；

S5：在钯碳催化及氢源的作用下，将所述的化合物Ⅱ在有机溶剂中发生氢化反应制得化合物Ⅰ。

4.根据权利要求3所述的盐酸小檗碱的合成方法，其特征在于，所述S4中，

所述的无机质子酸包括浓盐酸、浓硫酸、磷酸或硝酸；

所述的金属无机盐除水剂为无水硫酸铜、无水氯化铜、无水硫酸铁或无水氯化铁；

反应的溶剂为无水乙酸、无水甲酸或无水三氟乙酸中的至少一种；

所述化合物Ⅴ：乙二醛：无机质子酸：金属无机盐的摩尔比为1：1.5~3：1.5~2.5：1.5~3；

反应温度控制在50℃~100℃；反应时间控制在8~12 h之间。