[发明专利]一种小分子偶联物及其用途

说明书

本发明公开了一种小分子偶联物或其药用盐，结构如通式I所示：A为间隔连接基团；B为可释放连接基团；Y为药物；本发明还提供了一种所述小分子偶联物或其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种小分子偶联物、其药物组合物及用途。

背景技术

p53基因是研究最广泛的肿瘤抑制基因之一，约50％的人肿瘤细胞中p53因为变异而导致p53蛋白失活，而人体内一些蛋白与p53蛋白的相互作用，也会导致p53蛋白的正常生物功能丧失。其中MDM2(murine double mimute 2，双微体2)是p53的一个最重要的调节蛋白，当两者结合的时候，会使p53蛋白降解。以p53-MDM2蛋白蛋白相互作用为靶点设计全新机制的抗肿瘤药物，是抗肿瘤药物研发领域的热点(Duffy M.J.,et al.Semin CancerBiol.2020,S1044-579X,30160.)。

自首个小分子p53-MDM2抑制剂被报道以来，研究者发现多个骨架的小分子抑制剂，其中RG7112、Idasanutlin、AMG-232、SAR405838、NVP-CGM097、DS-3032b、APG115、HDM201等先后进行临床试验研究(LiuY.,et al.Eur J Med Chem.2019,176,92.)。基于蛋白蛋白相互作用进行小分子抑制剂的设计具有很大的难点，迄今为止，仍未有p53-MDM2小分子抑制剂上市。进展最快的是罗氏公司研发的口服MDM2蛋白抑制剂Idasanutlin，已进入III期临床研究，但遗憾的是Idasanutlin联合化疗药物阿糖胞苷的III期临床试验方案于2020年4月被罗氏公司宣布终止。

尽管针对p53-MDM2靶标的抗肿瘤药物研发存在较大困难，但研究者一直不断努力发现高活性的小分子抑制剂，设计与化疗药物、免疫检查点抑制剂等联合用药的治疗方案。

发明内容

本发明的第一目的是提供一种小分子偶联物，其结构包含MDM2抑制剂、连接基团和化学治疗药物的偶联物。

本发明的第二目的是提供一种所述小分子偶联物在制备抗肿瘤药物中的应用。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明的第一方面，提供了一种小分子偶联物或其药用盐，结构如通式I所示：

A为间隔连接基团；

B为可释放连接基团；

Y为药物，优选为化学治疗药物；

A选自：(n为1～10)、(n为1～10)、糖(如葡萄糖)、亚烷基(如-(CH₂)_n-，n为1～10)、1-亚烷基琥珀酰亚胺-3-基(如n为1～10)、1-(羰基烷基)琥珀酰亚胺-3-基(如n为0～10)或其组合；其中A可以被至少一个取代基取代，所述取代基选自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基、羟烷基、氨基、氨烷基、烷基氨烷基、二烷基氨烷基、巯基烷基、烷基硫代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、羧基、羧基烷基、羧酸烷基酯、胍基烷基、或由氨基酸及其衍生物和肽取代的羰基或酰胺基或酰胺基烷基；

B包含至少一个由氨基酸形成的连接基团，所述氨基酸选自天然氨基酸或非天然α氨基酸；优选包含有1-20个氨基酸形成的肽连接基团；更优选的，B包括至少一个由天冬氨酸、精氨酸、半胱氨酸、瓜氨酸、缬氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、蛋氨酸、赖氨酸及其组合的氨基酸形成的二肽、三肽、四肽、五肽、六肽、七肽、八肽、九肽、十肽、十一肽、十二肽的连接基团；