[发明专利]一种用于阿尔茨海默症的纳米自噬诱导剂及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及生物医学技术领域，本发明提供一种用于阿尔茨海默症的纳米自噬诱导剂及其制备方法与应用。本发明提供的纳米自噬诱导剂的活性成分为NAD+和Beclin‑1自噬多肽，本发明所提供的纳米自噬诱导剂既能减少活性氧导致的神经炎症，同时又能调节线粒体自噬并通过自噬降解Aβ，降低Aβ的神经毒性。本发明通过减少活性氧导致的神经炎症与自噬降解Aβ，来协同治疗阿尔茨海默症，为神经退行性疾病的治疗提供一种新的思路。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种用于阿尔茨海默症的纳米自噬诱导剂及其制备方法与应用，尤其涉及一种线粒体自噬激活的多肽聚合物纳米材料的制备和在防治阿尔茨海默症中的应用。

背景技术

神经退行性疾病成为当今社会和医疗机构必须要面对的重大问题。神经退行性疾病的治疗是各国普遍关注和亟待解决的医学难题，但迄今为止临床上无切实有效的治疗方法。

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)是最常见的与年龄相关的神经退行性疾病之一，其临床表现包括进行性记忆障碍、认知功能障碍和语言障碍。AD作为一种老年人的常见病、多发病和高负担疾病，已经成为全球科学家们最关注的领域之一。阿尔茨海默氏病的发病机制尚不清楚，但AD的主要神经病理学特征包括细胞外淀粉样蛋白-β(amyloid-β，Aβ)导致的神经炎性斑(老年斑)、细胞内tau蛋白过度磷酸化导致的神经元纤维缠结以及神经元和神经突触的缺失，导致临床观察到的患者记忆和认知能力的丧失。

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)在年龄60岁以上的人群中患病率为1％，主要表现为震颤等运动功能障碍，这是由多巴胺能神经元的退化引起的。主要病理标志物是α-突触核蛋白(a-synuclin)的异常聚集体Lewy小体。

研究表明，大部分神经退行性疾病的发生都伴随着错误折叠蛋白形成的聚集体在神经细胞中的异常积累，从而对神经元产生毒性作用。大量研究认为神经炎症反应、线粒体功能障碍以及氧化应激损伤是造成神经退行性疾病的主要病理机制，也得到研究者的广泛关注和认同。

自噬是一种高度保守的分解代谢过程，它将细胞质内容物传递给溶酶体以降解，不仅能够清除受损的蛋白质和线粒体，而且使细胞能量循环再利用。线粒体自噬(mitophagy)是指特异清除受损或多余线粒体的过程，是一种重要的线粒体质量控制机制。大多数神经退行性疾病与神经元中聚集性毒性蛋白在胞浆中的沉积和线粒体功能障碍有关，而自噬是去除这些蛋白质和维持线粒体稳态的强有力的过程。

线粒体功能障碍在阿尔茨海默病进程早期出现，加速Aβ的产生和Tau蛋白磷酸化，而Aβ和磷酸化的Tau蛋白反过来作用于线粒体，进一步加剧线粒体损伤，线粒体功能障碍将导致能源物质产生减少，活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)大量释放，形成一个“恶性循环”，造成神经元的损伤。因此，细胞自噬可能成为一个新的有效靶点，通过控制和调节线粒体自噬过程，或许可以延缓疾病进程，用于神经退行性疾病的药物研发。

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)可通过维持线粒体生物发生和线粒体自噬之间的平衡影响神经元的健康和存活，在AD发生发展过程中发挥重要作用。目前，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸及其前体作为改善阿尔茨海默病等年龄相关退行性疾病的药物已成为研究的热点。Beclin-1通过对自噬的调节，在肿瘤等疾病的发生、发展中发挥重要作用。但一些细胞中存在Beclin-1基因的缺失性突变，Beclin-1蛋白表达量下降，自噬功能降低。

由于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸或Beclin-1是有机小分子，成药性差，经过口服途径给药，生物利用度低、脑内富集量少、体内循环时间短，种种问题限制了其在AD、PD等病理模型上的探索研究以及未来临床转化的应用。靶向线粒体将成为治疗该类疾病的崭新策略与重要手段。虽然基于这一理念的很多药物尚处于临床前探索研究阶段，线粒体靶向性神经保护剂的研究不仅将对相关领域新药设计与研发有积极作用；并且开发新的安全有效的线粒体自噬诱导剂将成为治疗阿尔兹海默症最为直接有效的手段之一。