[发明专利]一种赛乐西帕中间体的制备方法及其在制备赛乐西帕中的应用

说明书

本申请提供一种赛乐西帕中间体的制备方法及其在制备赛乐西帕中的应用，该赛乐西帕中间体所述制备方法包括：将包括有机溶剂、离子对试剂、脱水剂和5，6‑二苯基‑2‑羟基吡嗪在内的原料混合反应，然后纯化处理，得到赛乐西帕中间体。本申请的赛乐西帕中间体的制备方法通过将有机溶剂、离子对试剂、脱水剂和5，6‑二苯基‑2‑羟基吡嗪混合反应，然后进行纯化处理，反应条件温和，得到产品赛乐西帕中间体的收率及纯度高，而且操作过程简单，更安全环保，生产成本低，适合工业化大生产。

技术领域

本申请涉及药物合成领域，尤其涉及一种赛乐西帕中间体的制备方法及其在制备赛乐西帕中的应用。

背景技术

肺动脉高压是以肺血管进行性升高和右心功能进行性衰竭为主要特征的病理过程，为临床上多种疾病常见的并发症。肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)是当前临床上较难治愈的一类慢性心血管疾病，全球约有1％的人口受到PH的困扰，而65岁以上人群的发病率甚至高达5％～10％。PH的病因复杂，临床诊断也没有明确的生物标志物、手术和介入疗法对少数特定类型的PH有效。当前临床上最主要的治疗方法是舒张血管的药物，但是这种方法不能降低患者的死亡率且治疗效果差；另外临床上可用于治疗PH的药物也很有限。赛乐西帕由爱可泰隆(Actelion)公司开发的靶向作用于前列环素受体激动药，于2015年12月21日被美国FDA批准上市。其关键中间体结构如下：

文献J.Am.Chem.Soc.1952,74,1580-158报道了以二苯基乙二酮和氨基乙酰胺盐酸盐为原料缩合得到5，6-二苯基-2-羟基吡嗪，再用三氯氧磷氯代合成5-氯-2，3-二苯基吡嗪，但该方法用到大量三氯氧磷，含磷废水较多，工业化生产风险很大。

发明内容

本申请的目的在于提供一种反应条件温和，操作简单、环保、安全、适合工业化大生产、且得到产品收率及纯度高的赛乐西帕中间体的制备方法及其在制备赛乐西帕中的应用。

为实现以上目的，本申请提供如下技术方案：

一种赛乐西帕中间体的制备方法，所述赛乐西帕中间体的结构式为：

其中，X为卤基；

所述制备方法包括：将包括有机溶剂、离子对试剂、脱水剂和5，6-二苯基-2-羟基吡嗪在内的原料混合反应，然后进行纯化处理，得到赛乐西帕中间体。

在一些实施方式中，所述纯化处理包括萃取、洗涤及固液分离。

在一些实施方式中，所述萃取的过程包括：先加水静置分层；然后采用萃取剂对所述静置分层后的水层进行萃取，再合并所述静置分层后的有机层及所述萃取后的有机层得到合并有机层；

优选地，所述萃取剂包括甲苯、乙酸乙酯和二氯甲烷中的至少一种。

在一些实施方式中，所述洗涤的过程包括：采用洗涤剂对所述合并有机层进行洗涤；

优选地，所述洗涤剂包括碳酸氢钠溶液和碳酸钠溶液中的至少一种。

在一些实施方式中，所述洗涤后及所述固液分离前还包括静置分层，然后分出的有机层进行浓缩，再使用打浆剂进行打浆；

优选地，所述打浆剂包括乙醇、异丙醇、正丙醇和乙腈中的至少一种；

优选地，所述浓缩为减压浓缩。

在一些实施方式中，所述5，6-二苯基-2-羟基吡嗪、有机溶剂、离子对试剂和脱水剂的质量比为1：(6-10)：(1.5-3.2)：(0.86-1.4)；

优选地，所述5，6-二苯基-2-羟基吡嗪、有机溶剂、离子对试剂和脱水剂的质量比为1：(8-9)：(2.3-2.6)：(1.2-1.3)。