[发明专利]肌苷在制备抗肿瘤药物或抗肿瘤药物组合物中的应用

说明书

本发明涉及肌苷在制备抗肿瘤药物或抗肿瘤药物组合物中的应用，本发明创造性地发现将肌苷或其衍生物与其他各肿瘤治疗方式进行联用，能够进一步增强抗肿瘤治疗疗效或逆转肿瘤治疗耐药，还可以减轻由其他各肿瘤治疗方式带来的毒副作用，为现有肿瘤治疗方法提供了全新的治疗策略及全新的增敏因子。而且，肌苷作为非处方用药，具有经济实惠的优点，极大减轻患者的经济负担；具有安全低毒的优点，可显著提高患者的生活质量；口服使用便利，避免肠道微生物移植的复杂过程。肌苷作为抗肿瘤药物“效价比”最高的合作伙伴，将带来极大的社会效益与经济效益。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及肌苷在制备抗肿瘤药物或抗肿瘤药物组合物中的应用。

背景技术

肿瘤治疗方法有手术、放射、化疗(含靶向治疗)三大传统模式，还有新型的生物治疗(含免疫治疗)。临床上以综合治疗为主，手术结合放化疗方式对于早期发现的肿瘤治疗效果较好，但对于进展到晚期的肿瘤，疗效欠佳。现在治疗晚期恶性实体瘤，各种生物治疗提供更多的选择，靶向药物、抗体、免疫治疗药物(如PD-1)和细胞治疗(如CAR-T、TIL细胞)，取得一些进展，但是还未能阻止癌症快速发展的形势。

肠道微生物群不仅在局部发挥着重要作用，如调节营养吸收、维生素合成、胆汁代谢以及碳水化合物的发酵等；肠道微生物在体内还发挥着全身作用，其通过产生信号分子，刺激骨髓和淋巴细胞，调节机体对炎症刺激、感染和自身免疫的反应。如微生物来源的丁酸盐可诱导T细胞转化为Treg细胞，浸润至肿瘤微环境中，发挥免疫抑制作用。低浓度的微生物相关分子模式，可改变骨髓细胞活化阈值，增强炎症反应。微生物可通过产生有毒代谢产物或致癌物、诱导炎症及抑制机体免疫功能，促进癌症的发生。然而，越来越多的证据表明(例如Rosshart SP,Vassallo BG,Angeletti D,et al.Wild mouse gut microbiotapromotes host fitness and improves disease resistance.Cell.2017；171(5):1015-1028,1013.)，细菌可通过增强宿主抗肿瘤免疫作用，对肠道肿瘤及非肠道癌症发挥着积极的抗肿瘤作用。

肌苷作为人体肠道微生物的关键中间代谢产物，在生理状态下参与体内核酸代谢，能量代谢和蛋白质合成；肌苷可使低能缺氧状态下的细胞恢复正常代谢，并能活化丙酮酸氧化酶类，提高辅酶A的活性，具有激活细胞，刺激代谢等良好的作用。肌苷还具有调节免疫细胞的功效，Mager等研究报道了(Mager LF,Burkhard R,Pett N,et al.Microbiome-derived inosine modulates response to checkpoint inhibitorimmunotherapy.Science.2020；369:1481-1489.)：小鼠肠道肿瘤、膀胱癌及黑色素瘤模型中，假长双岐杆菌、约氏乳杆菌、欧陆森氏菌代谢产物-肌苷通过作用于T淋巴细胞上的A₂A受体增强Th1细胞的活化，诱导CD4+T细胞中Th1基因的表达，增强ICB治疗效果。有趣的是，ICB联合肌苷的体内抗肿瘤活性需要共刺激信号，通过CpG和树突状细胞的IL-12的形式传递。Wang T等研究报道了(Wang T,Gnanaprakasam JNR,Chen X,et al.Inosine is analternative carbon source for CD8(+)-T-cell function under glucoserestriction.Nat Metab.2020；2:635-647.)：肌苷还能增强植物血凝素或抗原的免疫反应，促进T淋巴细胞的分化和增殖，且可通过激活巨噬细胞而刺激B淋巴细胞分化和产生抗体，发挥抗病毒和抗肿瘤活性。

因此，开发出基于肌苷或其衍生物的新型的能获得显著的抗肿瘤效果的联合治疗策略是非常有意义的，也可以提供一种新的肿瘤治疗思路。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种肌苷在制备抗肿瘤药物或抗肿瘤药物组合物中的应用。

为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：