[发明专利]一种3-腈基喹啉衍生物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种3‑腈基喹啉衍生物，结构式如式Ⅰ所示：其中R₁为氢、烷基或芳基；R₂～R₅各自独立的为氢、卤素、烷基、烷氧基、三氟甲基、酯基、羟基或氨基；R₆为氢、烷基、酯基、芳基或取代的芳基。本发明提供的3‑腈基喹啉衍生物，R₁～R₆位可连接多种取代基，是一种用途广泛的有机合成中间体，在医药及有机合成领域具有重要的应用价值。本发明还提供了一种3‑腈基喹啉衍生物的制备方法，该制备方法可在空气条件下进行，反应条件温和，易于控制，所用原料易得，不需要有毒的腈化物作为腈基来源，底物适用范围广，反应转化率高，在较短时间内可以得到较高的选择性和收率，且后处理简便、绿色环保，适合大规模工业化生产。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种3-腈基喹啉衍生物及其制备方法。

背景技术

3-腈基喹啉衍生物是一类重要的有机合成中间体，在天然产物、医药生产、有机合成等领域均具有重要的应用价值。现有技术中，多种在售的抗肿瘤药物以3-腈基喹啉衍生物为母核，如式Ⅳ-1博舒替尼(Bosutinib)、式Ⅳ-2来那替尼(Neratinib)、式Ⅳ-3吡咯替尼(Pyrotinib)等。博舒替尼可用作蛋白激酶SRC/ABL双重抑制剂(Mol.Cancer Ther.2009,8,1484-1493)，来那替尼和吡咯替尼可用作酪氨酸激酶HER2/EGFR双重抑制剂(Clin.CancerRes.2019,25,5212-5220)以及其他疾病的治疗(Nat.Commun.2019,10,5015)。

由于3-腈基喹啉衍生物在化工和医药生产等领域的广泛应用，其新型结构式以及合成方法也受到相关领域研究人员的广泛关注。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种3-腈基喹啉衍生物，可以作为中间体广泛用于生物医药等领域。

本发明的目的之二在于提供一种3-腈基喹啉衍生物的制备方法。

本发明的目的之一采用如下技术方案实现：

一种3-腈基喹啉衍生物，结构式如式Ⅰ所示：

其中R₁为氢、烷基或芳基；R₂～R₅各自独立的为氢、卤素、烷基、烷氧基、三氟甲基、酯基、羟基或氨基；R₆为氢、烷基、酯基、芳基或取代的芳基。

进一步地，当R₁～R₅为氢时，R₆为烷基、酯基、芳基中的一种。

本发明的目的之二采用如下技术方案实现：

所述3-腈基喹啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：将化合物Ⅱ、化合物Ⅲ与催化剂、添加剂、酸、溶剂混合后反应既得产物；

进一步地，化合物Ⅱ与化合物Ⅲ摩尔比为1:1～2。

进一步地，反应温度为60～120℃，反应时间为6～14h。为了进一步提高产物的纯度，上述制备方法中开环再环化反应结束后，还对反应液依次进行过滤、浓缩、柱层析纯化或重结晶，即得3-腈基喹啉衍生物。优选的，采用硅藻土进行过滤。

进一步地，所述催化剂为二氯(五甲基环戊二烯基)合钌(Ⅲ)、三氯化钌或二氯双(甲基异丙基苯基)钌(II)中的一种，所述催化剂与化合物Ⅱ摩尔比为0.025～0.030:1。

进一步地，所述添加剂为三氟乙酸银、双三氟甲烷磺酰亚胺银盐、四氟硼酸银或六氟磷酸银中的一种，所述添加剂与化合物Ⅱ的摩尔比为0.1～0.15:1。