[发明专利]一种手性含氟托品烷衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种手性含氟托品烷衍生物及其制备方法和应用，制备方法包括以下步骤：将化合物A和化合物B溶于有机溶剂中，加入手性季鏻盐催化剂，碱和金属盐，反应制得手性含氟托品烷衍生物。本发明通过新型高效的不对称催化反应，一锅法构建了手性含氟托品烷衍生物，该方法合成的手性托品烷衍生物具有高立体选择性和优秀的分离产率，操作简便，原料易得，可多样性合成一系列多取代手性含氟托品烷衍生物。本发明提供的手性含氟托品烷衍生物在制备预防和/或治疗黑色素瘤和宫颈癌药物中具有较大的应用潜力和开发前景。

技术领域

本发明涉及化工和医药技术领域，具体涉及一种手性含氟托品烷衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

托品烷骨架广泛存在于天然产物和药物分子结构中，具有重要的生物和药理活性。许多托品烷类化合物在疾病治疗中扮演着十分关键的角色，可用于部分癌症、二型糖尿病、神经系统疾病和精神疾病的治疗。托品烷类化合物由于其具有氮杂桥环结构，且往往含有多个连续的手性中心，导致托品烷类化合物的不对称合成具有很大的挑战与难度。目前，不对称合成手性托品烷类化合物存在以下问题：1)合成线路冗杂，总产率较低；2)不对称催化合成的报道较少，缺乏高效的合成方法；3)催化体系单一，多样性合成受限；4)产物结构类型单一，手性含氟托品烷的构筑至今未见报道。因此，开发一类新型的不对称催化方法以构建手性含氟托品烷化合物具有重要的研究意义和应用价值，实现这类手性含氟托品烷的构筑不仅可以丰富托品烷化合物家族，更有利于托品烷类化合物在生物活性探究和药物研发方面的开发与应用。

发明内容

为了解决现有技术存在的上述不足，本发明的目的是提供一种手性含氟托品烷衍生物及其制备方法和应用，该手性含氟托品烷衍生物，包括结构通式I及其相应的对映异构体和非对映异构体，或其盐、或其晶型：

其中，

R₁为氢，C_1-20烷基，烷基醇，硝基，酮羰基，醛基，羧基，酰胺，酯基，磺酰基，三氟甲基，羧基；

R₂为氢，C_1-20烷基，烷氧基，芳基或取代芳基，苄基或者取代的苄基；

R₃为氢，C_1-20烷基，叔丁氧羰基，酰基，苄基或者取代的苄基，氯甲酸酯基；

R₄为氢，芳基砜或取代芳基砜，芳基亚砜或取代芳基亚砜，芳基硫醚或取代芳基硫醚；

Ar为芳基或者取代芳基，杂环或取代的杂环；

FG为含氟基团。

进一步地，

R₁为酯基，羧基，烷基醇，醛基，酰胺；

R₂为氢，C_1-20烷基(如甲基，乙基，异丙基，环己基等)，苄基；

R₃为氢，叔丁氧羰基，对甲氧基苄基(PMB)，烷基(如甲基，乙基等)，酰基(如乙酰基)；

R₄为氢，芳基砜或取代芳基砜(如苯基砜或取代的苯基砜、吡啶砜)；

Ar为芳基(如苯基，萘基，呋喃，吡咯，吡啶，噻吩，喹啉，异喹啉，吲哚，苯并呋喃，苯并噻吩)或者取代芳基(如卤素、甲基、甲氧基、叔丁氧羰基、叔丁基二甲基等取代)。

FG为氟原子，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，五氟乙基，氯代二氟甲基，溴代二氟甲基。

进一步地，其结构式为如下但不限于如下结构：