[发明专利]一种广谱抗炎多肽化合物、其制备方法及应用

说明书

一种广谱抗炎多肽化合物、其制备方法及应用，其包括活性肽段，所述活性肽段的氨基酸序列为MMTYSTELIFYIEMDP，还包括加载在活性肽段N端的跨膜结构或脂肪酸，所述脂肪酸为正癸酸、月桂酸或棕榈酸，具有该结构的多肽化合物为非甾体类抑制剂，以PI3K亚型成员p55PIK为靶点，能有效抑制炎症的发生，饱和脂肪酸连接至N端，能有效帮助活性区透过细胞膜，到达靶点部位，发挥功效，桥接聚乙二醇既能增强极性容易透膜又能增加水溶性，成药性强，C端结构可以增加制剂稳定性，具有良好的成药性。

技术领域

本发明属于生物医药中的多肽抑制剂领域，具体涉及一种广谱抗炎多肽化合物、其制备方法及应用。

背景技术

身体组织对各种内外原因引起的损伤进行防御和修复，引起炎症，其基本病理变化有变质、渗出和增生，其临床表现为红、肿、热、痛、功能障碍，其全身反应为发热、白细胞增多等。

炎症在生活中无处不在，影响到每个人，是人类健康的最大敌人。所以，炎症治疗是没有满足的巨大医疗需求，由于靶点的限制，甾体激素毒副作用无法消除，自发现以来没有更新换代药物出现，甾体激素抗炎药物急需替代。

目前报导的自身免疫性疾病和炎症疾病激酶抑制剂，主要针对靶点JAKs和TYK2，其中JAKs为非受体型酪氨酸蛋白激酶，相对分子量130000，靶点TYK2为非受体酪氨酸蛋白激酶2，由于安全性和治疗窗窄方面的问题，JAKs抑制剂的发展仍面临诸多挑战。

抑郁症是一种严重的精神障碍疾病，其发病机制复杂。近年来随着对抑郁症发病机制的深入研究，发现了一些基于非单胺递质的新型抗抑郁药物分子靶标，N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-asparticacid，NMDA)受体拮抗剂氯胺酮可以迅速起效缓解抑郁症状，效果可以持续7天，能降低自杀风险，临床抗抑郁效果较好，但氯胺酮是一种毒品，成瘾性限制了它的发展。NMDA受体作为氯胺酮药效的靶点，引起广泛关注，可以大胆的预测，对其的调节可能迅速有效的缓解抑郁症状。

磷脂酰肌醇-3-激酶蛋白家族(PI3Ks)蛋白同免疫反应密切相关,其调节亚单位和催化亚单位的表达缺失或应用相应的PI3Ks抑制剂能够对免疫反应产生显著影响，其中，IA类PI3Ks调节亚单位能够通过其i-SH2结构域同相应的催化亚单位形成二聚体结构，进而调控催化亚单位的激酶活性。

目前，关于IA类PI3Ks亚单位对免疫反应尤其是炎症反应的调控作用存在较多争议，旨在明确IA类PI3Ks调节亚单位p55PIK对炎症反应的调控作用，初步探讨蛋白p55PIK对炎症反应的调控作用的机制。

p55PIK能够通过激活NFκB信号通路促进免疫细胞炎症因子转录和翻译，高表达p55PIK能够促进LPS诱导的炎症因子转录，翻译以及NFκB信号通路和PI3K/AKT通路激活；低表达p55PIK能够抑制LPS诱导的炎症因子转录翻译，以及减少NFκB信号通路和PI3K/AKT通路的激活。

蛋白p55PIK能够通过促进NFκB RelA转录活性，正向调控炎症反应，蛋白p55PIK与NFκB信号通路蛋白NFκB p65可能在免疫过程例如pV、PMA作用中相互结合。

穿膜融合多肽IP55能有效进入细胞，抑制肿瘤细胞细胞周期进程，抑制DNA合成，在单核巨噬细胞系采用穿膜融合多肽IP55预处理能够显著抑制LPS诱导的促炎因子TNF-α、IL-6以及IL-1β产生，在原代单核巨噬细胞采用穿膜融合多肽IP55预处理能够部分抑制LPS诱导的单核巨噬细胞THP1促炎因子TNF-α产生；在LPS诱导的小鼠急性肝损伤模型采用穿膜融合多肽IP55预处理能够部分抑制LPS诱导的肝脏细胞NFκB p65的核转位以及减少急性肝损伤造成的小鼠死亡。

发明内容

为了解决现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种广谱抗炎多肽化合物、其制备方法及应用，其为非甾体类抑制剂，以NMDA和PI3K亚型成员p55PIK为双靶点，有效抑制炎症的发生。