[发明专利]一种广谱抗炎多肽化合物、其制备方法及应用

权利要求书

1.一种广谱抗炎多肽化合物，其包括活性肽段，所述活性肽段从N端到C端的氨基酸序列如下：

MMTYSTELIFYIEMDP。

2.根据权利要求1所述的广谱抗炎多肽化合物，其特征在于，所述广谱抗炎多肽化合物还包括加载在活性肽段N端的跨膜结构或脂肪酸。

3.根据权利要求2所述的广谱抗炎多肽化合物，其特征在于，所述跨膜结构为YGRKKRRQRRR，所述脂肪酸为正癸酸、月桂酸或棕榈酸。

4.根据权利要求2所述的广谱抗炎多肽化合物，其特征在于，所述广谱抗炎多肽化合物的跨膜结构或脂肪酸与活性肽段N端氨基酸之间串联设置桥接段。

5.根据权利要求4所述的广谱抗炎多肽化合物，其特征在于，所述桥接段为PEG2、GGGG或PEG2-PEG2。

6.根据权利要求1所述的广谱抗炎多肽化合物，其特征在于，所述广谱抗炎多肽化合物为具有如下氨基酸序列的化合物：

YGRKKRRQRRRMMTYSTELIFYIEMDP-NH₂、

CH₃(CH₂)₈CO-MMTYSTELIFYIEMDP-NH₂、

CH₃(CH₂)₈CO-PEG2-MMTYSTELIFYIEMDP-NH₂或

CH₃(CH₂)₈CO-PEG2-PEG2-MMTYSTELIFYIEMDP-NH₂。

7.如权利要求1-6任一项所述广谱抗炎多肽化合物在制备治疗忧郁症疾病药物中的应用。

8.如权利要求1-6任一项所述广谱抗炎多肽化合物的制备方法，包括以下步骤：

1)树脂溶胀

替代度为0.45-0.6mmol/g的氨基树脂为起始树脂，与溶剂DMF进行溶胀，温度30～40℃，N₂吹拂搅拌20-30min至树脂充分泡涨，除去多余的DMF，得到溶胀后的树脂；

2)偶联反应

采用Fmoc固相合成法，将由Fmoc基团保护的氨基酸与溶胀后的树脂在缩合试剂、防消旋剂存在下进行偶联反应，脱除前一氨基酸上的Fmoc保护基后再进行后一个氨基酸的偶联反应，将氨基酸逐次偶联至树脂上；其中，由Fmoc基团保护的氨基酸按照所述活性肽段从C端至N端的偶联顺序依次为：

Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Asp(otbu)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Glu(otbu)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tbu)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Glu(otbu)-OH、Fmoc-Thr(tbu)-OH、Fmoc-Ser(tbu)-OH、Fmoc-Tyr(tbu)-OH、Fmoc-Thr(tbu)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Met-OH；

所述偶联反应中，缩合试剂为HBTU、HOBt和DIEA，偶联反应时间为1.5-2小时；

在树脂上完成氨基酸的偶联反应之后，再偶联由Fmoc保护的跨膜结构、桥接段和/或脂肪酸，反应产物经DMF、甲醇收缩后干燥，得到侧链带保护基团的全保护肽树脂；

3)裂解反应

将全保护肽树脂与裂解液在33-37℃下机械搅拌反应2.5-3.5小时后，滤除液体，在乙醚中进行沉降，洗涤、干燥，得到粗肽；

其中，所述裂解液由TFA、三异丙基硅烷、纯水组成；

4)纯化、冻干

将步骤3)获得的粗肽溶解后通过高效液相色谱进行两次纯化，游离、冻干后获得所述的广谱抗炎多肽化合物，其中，第一次纯化的流动相为三氟乙酸体系，第二次纯化的流动相为醋酸体系。