[发明专利]Akendo 3二萜衍生物及其制备和用途

说明书

本发明涉及一种akendo 3二萜衍生物及其制备和用途。具体地，本发明公开了结构如式I所示的二萜化合物，定义详见说明书。本发明还公开了包含该化合物的药物组合物，以及它们在预防和/或治疗癌症中的用途。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及akendo 3类二萜衍生物及其制备和用途。

技术背景

据报道，从角果木属植物中分离得到的次生代谢产物以二萜类化合物居多，主要有dolabrane型二萜、松香烷型二萜、海松烷型二萜、罗汉松烷型二萜、贝壳杉烷型二萜、贝叶烷型二萜、半日花烷型二萜以及二萜二聚体。其中，dolabrane型二萜仅在红树植物C.tagal中分离得到，是C.tagal的标志性组分。Akendo 3(英文名称为ent-2,16-dihydroxydolabr-1,4(18)-diene-3,15-dione)和tagalsin C是分离自我国海南角果木的dolabrane型二萜，虽然已经被报道对部分肿瘤细胞株的增殖具有抑制作用，然而，其抑制效果仍然有所欠缺。

发明内容

本发明的目的是提供一类结构全新的且对多种癌细胞具有良好抑制效果的二萜类化合物。具体地，本发明的发明人对akendo 3进行了结构修饰，得到了一系列抑癌效果显著提高的衍生物。

本发明第一方面提供了如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中，R₁为O、N-OH、N-O-C1-C6烷基或N-NH-C(＝NH)-NH-NO₂；

两个R₂可以不同也可以相同，它们各自独立地为H、-C(＝O)-C1-C4亚烷基-NH-C(＝O)OC(CH₃)₃、-C(＝O)-CHR₃-NR₄-C(＝O)OC(CH₃)₃、-C(＝O)-取代或未取代的C6-C10芳基、-C(＝O)-C1-C4亚烷基-取代或未取代的C6-C10芳基、-C(＝O)-C2-C4亚烯基-取代或未取代的C6-C10芳基、-C(＝O)-C1-C4亚烷基-O-取代或未取代的C6-C10芳基、-C(＝O)-取代或未取代的5元至10元杂芳基、-C(＝O)-C1-C4亚烷基-取代或未取代的5元至10元杂芳基、-C(＝O)-取代或未取代的C3-C6环烷基或-C(＝O)-取代或未取代的5元至10元杂环基；所述取代是指上述基团上的一个或多个(例如一个或两个或三个)氢原子被选自下组的取代基所取代：氧代、硝基、氰基、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、-C(＝O)-C1-C6烷基、-C(＝O)-C1-C6烷氧基；且当R₁为O时，两个R₂不同时为H；

R₃为H、C1-C6烷基、-C1-C4亚烷基-取代或未取代的C6-C10芳基或-C1-C4亚烷基-取代或未取代的5元至10元杂芳基；R₄为H；或者R₃和R₄与相连的原子共同构成四氢吡咯环或哌啶环。

在一实施例中，所述化合物如式1所示：

其中，两个R₂可以不同也可以相同，它们各自独立地为H、-C(＝O)-C1-C4亚烷基-NH-C(＝O)OC(CH₃)₃或-C(＝O)-CHR₃-NR₄-C(＝O)OC(CH₃)₃；且两个R₂不同时为H；