[发明专利]一种靶向线粒体的多肽及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种靶向线粒体的多肽及其制备方法与应用，所述多肽简记为MTPs。本发明方案制备的靶向线粒体的多肽合成方法简单，得到的多肽能够专一性地靶向细胞线粒体且自身对细胞基本没有毒性，具有很好的细胞穿膜特性，并能够方便地进行进一步的多功能衍生修饰，为制备靶向线粒体的药物提供了一种很有潜力的递送工具。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种靶向线粒体的多肽及其制备方法与应用。

背景技术

癌症(恶性肿瘤)已成为了严重危害人类健康的重大疾病，给人们生活以及经济社会发展带来了巨大的压力。虽然目前在癌症的预防、检测和治疗方面已经取得了巨大的进步，然而当前仍没有治疗肿瘤的有效疗法。癌症化疗中面临的一个长期问题是治疗药物的非特异性分布以及缺乏肿瘤选择性，从而会引发治疗过程中系统毒性以及其他严重的副作用，如脱发、贫血、肾、肝和骨髓损伤等。因此，研发有效的抗癌药物递送系统以区分癌症细胞和正常细胞，从而提高抗肿瘤治疗疗效具有重要意义。

线粒体是哺乳动物细胞中一个重要的亚细胞器，是细胞生命活动的能量提供者，称为细胞的“能量工厂”，并且线粒体还参与了包括细胞周期、细胞代谢、细胞凋亡和信号转导等众多细胞功能活动。线粒体功能紊乱与癌症、肥胖、糖尿病、心血管疾病及神经退行性疾病等疾病密切相关。因此，线粒体是疾病治疗的重要靶标，且近年来受到了越来越多科研工作者的关注。与正常细胞相比，肿瘤细胞生长、增殖更快，对能量的需求更高，为满足细胞快速生长的需求，肿瘤细胞往往含有更多的线粒体。靶向线粒体会干扰细胞的能量供应，进而破坏细胞的生物学功能。然而外源性的物质进入线粒体需要穿过细胞膜以及由线粒体外膜、内膜和膜间空腔组成的复杂线粒体膜区域，因此将外源性活性物质靶向递送到线粒体是一项极具挑战性的任务，研究具有线粒体靶向递送的载体具有重要的科学研究意义和临床应用价值。

为了实现外源性活性物质对线粒体的选择性靶向和特异性蓄积，目前已有多种线粒体靶向递送系统被研究和报道。相关技术中，基于亲脂性的阳离子如三苯基磷(TPP)已被成功应用到各种小分子化合物的线粒体靶向递送；基于脂质体、聚合物和水凝胶的纳米颗粒以及可生物降解的纳米颗粒被报道用于大分子如蛋白质等的线粒体靶向递送。此外，多肽类化合物由于其优异的生物相容性，简单方便的合成优势以及易于进行多功能的衍生修饰，使基于多肽的线粒体靶向递送系统受到了越来越多的关注。细胞穿透肽(CPPs)是一种由4至30个氨基酸组成的多肽，带有1个至数个正电荷，能够与带负电荷的细胞膜发生静电相互作用进而促进细胞摄取。目前，已有各种来源的细胞穿透肽被发展成用于递送小分子、蛋白质和核酸。然而常规的线粒体靶向肽难以进行多样化和多功能化修饰，且当前还没有报道的可以同时进行肿瘤靶向输送和线粒体靶向无痕释放的基于多肽的线粒体靶向输送系统。因此研发结构简单和新型的线粒体靶向肽，进而能够将外源性的活性物质选择性输送到肿瘤细胞的线粒体，并能在肿瘤细胞微环境的响应下无痕释放出外源性的活性物质，进而破坏线粒体和细胞的功能，对治疗线粒体相关的疾病如肿瘤等具有非常重要的意义。

发明内容

本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种靶向线粒体的多肽，解决了现有线粒体靶向肽难以进行多功能靶向修饰、且运载的活性物质无法在线粒体中进行无痕靶向释放的技术问题。

本发明还提出一种具有上述多肽的制备方法。

本发明还提出一种具有上述多肽的应用。

根据本发明的一个方面，提出了一种靶向线粒体的多肽，所述多肽简记为MTPs；其结构通式如下式I所示：

其中，n≥0，R1为氨基保护基团或肿瘤靶向配体；R2为氢、荧光基团和药物基团中的一种或多种。

在本发明方案的一些实施方式中，所述氨基保护基团为乙酰基、丙酰基、丁酰基中的一种或多种。

在本发明方案的一些实施方式中，所述肿瘤靶向配体为叶酸、核酸适配体、RGD靶向肽、生物素中的一种或多种。